Le cisplatine est utilisé avec succès dans la chimiothérapie du cancer des testicules. Cependant, les patients qui développent une résistance au médicament cytostatique ont un besoin urgent d’options thérapeutiques alternatives. Des chercheurs de l’hôpital universitaire de Bonn (UKB) ont maintenant pu élucider un mécanisme sous-jacent à la résistance au cisplatine dans le cancer des testicules. À l’aide de ciseaux à gènes CRISPR, ils ont identifié le gène NAE1 comme son moteur. L’inhibition de ce médiateur de résistance en ajoutant l’inhibiteur de NAE1 MLN4924 restaure non seulement l’effet du cisplatine, mais a également un effet destructeur supplémentaire sur les cellules tumorales. Les résultats de l’étude ont maintenant été publiés dans le British Journal of Cancer.
Le cancer des testicules, également connu sous le nom de tumeurs des cellules germinales testiculaires (TGCT), est le type de cancer le plus courant chez les jeunes hommes. Lorsqu’elles sont traitées avec du cisplatine, les cellules tumorales cessent de croître et meurent. En effet, le médicament cytostatique endommage l’ADN, porteur de l’information génétique, arrêtant ainsi le cycle cellulaire.
Le signal d’alarme est envoyé ‘Attention, réparer, ne pas diviser davantage.’ Pour ce faire, la cellule a besoin, entre autres, de soi-disant gènes suppresseurs de tumeurs qui freinent précisément ce type de dommages et ne libèrent pas la croissance cellulaire tant qu’ils n’ont pas été réparés. »
Prof. Hubert Schorle, Institut de pathologie à l’UKB
Les chances de guérison avec ce type de chimiothérapie sont exceptionnellement élevées pour le cancer des testicules. Cependant, chez certains patients, la tumeur développe une résistance au cisplatine, qui est associée à un taux de survie réduit.
Le gène hyperactif NAE1 lève le frein à la division cellulaire
Pour aller au fond des causes de la résistance au cisplatine dans le cancer des testicules, l’équipe de recherche de Bonn a utilisé des ciseaux à gènes CRISPR. Ils les ont utilisés pour activer chaque gène une fois dans les cellules cancéreuses des testicules. Ils ont ensuite traité la culture de cellules génétiquement modifiées avec du cisplatine et ont isolé les cellules qui avaient survécu et dans lesquelles, par conséquent, le médicament cytostatique n’était plus efficace. « En analysant l’ADN de ces cellules, nous avons trouvé où les ciseaux à gènes étaient actifs et ont pu identifier les gènes responsables de la résistance au cisplatine. En plus des gènes déjà connus pour la résistance au cisplatine, à notre grande surprise, nous avons trouvé le gène NAE1, le régulateur de la cascade de neddylation », déclare le premier auteur Kai Funke, étudiant au doctorat du professeur Schorle.
Une cellule doit être capable de contrôler avec précision le type et la quantité de différentes protéines. Outre la régulation de la production de protéines, le contrôle de la dégradation ciblée des protéines est également important. Ici, la cascade de neddylation marque les protéines destinées à la dégradation. « Il apparaît que les protéines suppresseurs de tumeurs, qui agissent comme des freins à la croissance cellulaire en présence de dommages à l’ADN, sont une cible importante de la neddylation. En conséquence, elles sont dégradées dans une plus grande mesure et leur effet de freinage est levé lorsque la cascade de neddylation est hyperactive. en raison de la régulation positive du gène NAE1 », explique le professeur Schorle, qui est également membre du domaine de recherche transdisciplinaire (TRA) « Vie et santé » de l’Université de Bonn.
Le blocage de la neddylation augmente la sensibilité au cisplatine des tumeurs des cellules germinales testiculaires
À son tour, l’inhibition de la cascade de neddylation conduit à une accumulation de protéines suppressives et, par conséquent, à un arrêt de la division cellulaire. Avec l’ajout de l’inhibiteur de NAE1 MLN4924, les chercheurs de Bonn ont donc observé une re-sensibilisation au médicament cytostatique dans les cellules cancéreuses testiculaires résistantes au cisplatine. Le fait que les cellules du tissu conjonctif n’aient pas été affectées par le traitement laisse espérer qu’il pourrait n’y avoir que de faibles effets secondaires lorsqu’il est appliqué. Ainsi, les chercheurs de Bonn mettent en évidence l’effet additif de l’inhibition de NAE1 par MLN4924 en association avec le cisplatine comme nouvelle option de traitement du cancer des testicules. « Nous décrivons ici pour la première fois la neddylation comme cible thérapeutique dans les tumeurs des cellules germinales testiculaires. L’inhibition de la neddylation est déjà à l’étude dans d’autres types de tumeurs dans le cadre d’essais cliniques. Dans le cancer du pancréas, il a également été démontré que le MLN4924 a un effet additif avec le cisplatine, » déclare le professeur Schorle.
