Une délétion génétique courante multiplie par 30 le risque de schizophrénie. La génération de cellules nerveuses à partir de personnes atteintes de la suppression a montré pourquoi les chercheurs de Stanford.
Lorsque les cellules nerveuses ne sont pas occupées à échanger des informations, elles sont censées se taire. S'ils sautent juste au hasard, comme dans une salle de classe bruyante, cela obscurcit les signaux qu'ils sont censés transmettre.
Mais dans la cause génétique la plus courante de la schizophrénie, il semble que les cellules nerveuses ne se taisent pas, ont découvert les chercheurs de la Stanford University School of Medicine. Et ils pensent savoir pourquoi.
Une personne sur 3000 porte le défaut génétique appelé syndrome de délétion 22q11.2, ou 22q11DS. C'est l'une des délétions chromosomiques les plus répandues chez l'homme. Les personnes porteuses de 22q11DS courent un risque étonnant de 30 fois de schizophrénie par rapport à la population générale, éclipsant l'ampleur de tous les autres facteurs de risque génétiques ou environnementaux connus. De plus, environ 30 à 40% des personnes atteintes de cette délétion reçoivent un diagnostic de trouble du spectre autistique au début de leur vie.
Jusqu'à présent, personne ne comprenait pourquoi cette suppression élève si profondément le risque de ces conditions.
Mais des expériences réalisées dans une étude qui sera publiée le 28 septembre à Médecine de la nature ont mis en évidence un changement dans une propriété électrique des neurones corticaux chez les porteurs de la délétion qui peut expliquer comment ils développent la schizophrénie, qui se caractérise par des hallucinations, des délires et un déclin cognitif.
Les scientifiques ont identifié un seul gène qui semble être en grande partie responsable de l'anomalie électrique.
Au lieu de décrire les troubles psychiatriques comme des collections de symptômes comportementaux, Sergiu Pasca, MD, professeur agrégé de psychiatrie et de sciences du comportement, envisage de définir ces maladies psychiatriques en fonction de leurs fondements moléculaires – ce qu'il appelle la psychiatrie moléculaire.
Les oncologues peuvent en apprendre beaucoup sur les facteurs sous-jacents du cancer d'un patient en étudiant une biopsie tumorale. Mais il est difficile de sonder les mécanismes biologiques sous-jacents à l'origine des troubles psychiatriques, car nous n'avons généralement pas accès aux tissus cérébraux fonctionnels de patients vivants. «
Sergiu Pasca, MD, professeur agrégé de psychiatrie et de sciences du comportement, Stanford University School of Medicine
Mais une nouvelle technologie contourne cette difficulté.
Nous avons travaillé à partir du comportement vers le bas « , at-il dit. » Ici, nous travaillons à partir de molécules vers le haut.
Expérimenter sur des boules de cellules cérébrales
Les scientifiques de Stanford, en collaboration avec des chercheurs d'autres institutions, ont découvert le défaut électrique dans les cellules nerveuses, ou neurones, en générant et en manipulant de minuscules amas sphériques de cellules cérébrales dans un plat. Chaque cluster contenait des centaines de milliers de cellules. Ces soi-disant sphéroïdes corticaux, composés de neurones et d'autres cellules cérébrales importantes, ont été développés par Pasca il y a plusieurs années. Dérivés de cellules cutanées et suspendus dans la verrerie de laboratoire, les sphéroïdes s'auto-organisent pour récapituler une partie de l'architecture du cortex cérébral humain, une région du cerveau souvent associée aux symptômes de la schizophrénie. Les sphéroïdes continuent à se développer pendant des mois et même des années dans un plat.
Dans l'étude, Pasca et ses collègues ont généré des sphéroïdes corticaux à partir de cellules cutanées prélevées sur 15 porteurs différents de 22q11DS et 15 sujets témoins sains. Pasca, Bonnie Uytengsu et directrice de la famille du programme Stanford Brain Organogenesis, est l'auteur principal de l'étude. La paternité principale est partagée par Themasap Khan, étudiant diplômé de Stanford; Chercheur postdoctoral de Stanford Omer Revah, DMV, PhD; et Aaron Gordon, PhD, chercheur postdoctoral à l'UCLA.
Tous les donneurs 22q11DS n'avaient pas manifesté les symptômes caractéristiques de la schizophrénie. Alors que la schizophrénie se révèle généralement à la fin de l'adolescence ou au début de l'âge adulte, même les porteurs asymptomatiques de 22q11DS restent à risque élevé de développer une schizophrénie tout au long de leur vie.
Les neurones générés à partir de chaque porteur 22q11DS dans l'étude ont démontré une différence de tension constamment inférieure à la normale entre les côtés face interne et externe des membranes cellulaires lorsque les cellules ne se déclenchent pas. La différence de tension entre les membranes d'un neurone au repos est appelée son potentiel de membrane au repos; il maintient le neurone prêt à tirer tout en l'empêchant de se déclencher au hasard.
Les neurones corticaux dérivés de personnes atteintes de 22q11DS étaient plus excitables, selon l'étude. Cela est probablement dû à leur potentiel anormal de membrane au repos, a déclaré Pasca. Les neurones dérivés du 22q11DS se sont déclenchés spontanément quatre fois plus fréquemment que les neurones dérivés des personnes du groupe témoin. Ce potentiel de membrane de repos modifié a également conduit à des anomalies de la signalisation du calcium dans les neurones 22q11DS. Le traitement de ces neurones avec l'un des trois médicaments antipsychotiques différents a efficacement inversé les défauts du potentiel de membrane au repos et de la signalisation du calcium, et a empêché ces neurones d'être aussi excitables.
Les chercheurs ont également étudié un gène appelé DGCR8, soupçonné d'être lié à la schizophrénie. DGCR8 est l'un des nombreux gènes résidant normalement le long d'un segment d'ADN chromosomique supprimé chez une personne atteinte de 22q11DS.
Abattre les niveaux d'activité de DGCR8 dans les neurones témoins a reproduit le potentiel de membrane au repos affaibli et les dysfonctionnements associés observés dans les neurones 22q11DS. Augmenter l'activité du gène par manipulation génétique ou en appliquant des médicaments antipsychotiques aux neurones 22q11DS a largement restauré ce potentiel.
« DGCR8 est probablement le principal acteur des défauts cellulaires que nous avons observés », a déclaré Pasca. Certains de ces défauts sont probablement également présents dans certaines autres formes de schizophrénie, a-t-il ajouté.
« Nous ne pouvons pas tester les hallucinations dans un plat », a déclaré Pasca. « Mais le fait que les dysfonctionnements cellulaires que nous avons identifiés dans un plat aient été inversés par des médicaments qui soulagent les symptômes chez les personnes atteintes de schizophrénie suggère que ces dysfonctionnements cellulaires pourraient être liés aux manifestations comportementales du trouble. »
Il existe sans aucun doute de nombreux types de schizophrénie, a-t-il déclaré. « Mais cliniquement, la schizophrénie liée au 22q11DS n'est pas très différente des autres formes de schizophrénie. Certains des mécanismes que nous avons identifiés ici pourraient s'appliquer à ces types de schizophrénie plus complexes sur le plan génétique ou environnemental. »
