La Joconde, peinte par l’artiste italien Léonard de Vinci, est l’une des peintures les plus reconnaissables au monde. Mais beaucoup de gens seraient surpris d’apprendre que ce tableau offre la première preuve d’une maladie appelée hypercholestérolémie familiale (HF). Un examen attentif de ses mains révèle la présence de xanthomes, une condition où la graisse s’accumule sous la peau.
L’HF est une maladie génétique qui augmente le risque de développer une maladie cardiovasculaire en raison de l’augmentation du taux de mauvais cholestérol dans le sang. Normalement, le récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) se lie au cholestérol circulant et l’amène dans les cellules hépatiques où il est décomposé. Cependant, dans l’HF, le LDLR est muté, de sorte que le foie ne peut pas éliminer le cholestérol également, ce qui entraîne un taux de cholestérol élevé. Selon l’American Heart Association, environ 1 adulte sur 200 est porteur de la mutation FH.
Les patients ayant un taux de cholestérol élevé se voient souvent prescrire des statines. Les statines agissent pour réduire le cholestérol en augmentant les niveaux de LDLR; cependant, l’efficacité des statines varie considérablement au sein de la population, et les patients présentant des mutations homozygotes dans l’HF sont résistants au traitement par statine car leur gène LDLR est muté.
Des chercheurs de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) travaillent à la découverte de nouvelles thérapies. Dans un ouvrage publié en ligne le 24 avril dans Biologie des communications, ils rapportent le développement d’un nouveau système pour cribler de nouveaux composés thérapeutiques qui réduisent la sécrétion d’apolipoprotéine B (apoB), le principal composant protéique de la particule LDL, à partir des cellules hépatiques. En examinant la South Carolina Compound Collection (SC3), une collection d’environ 130 000 composés, ils ont trouvé une classe de molécules qui abaissaient la sécrétion d’apoB et réduisaient le taux de cholestérol. Ces molécules ont le potentiel d’offrir un nouveau schéma thérapeutique aux patients atteints d’HF.
Notre approche est la façon originale de faire de la pharmacologie – essayer de trouver des médicaments qui peuvent guérir la maladie sans savoir comment ils la guérissent. Vous modélisez la maladie, puis vous pouvez sélectionner des médicaments pour déterminer ceux qui fonctionnent. Ensuite, vous pouvez déterminer rétrospectivement comment le médicament fonctionne. »
Stephen Duncan, D.Phil., professeur et titulaire de la chaire dotée de SmartState au Département de médecine régénérative et de biologie cellulaire au MUSC
« La bonne chose à ce sujet est que vous commencez par savoir que le médicament peut réellement résoudre le problème que vous espérez résoudre », a ajouté Duncan.
Pour identifier de nouvelles thérapies potentielles, Duncan et son équipe de recherche – dirigée par Ray (Jui-Tung) Liu, Ph.D., chercheur postdoctoral, et Caren Doueiry, étudiante diplômée, auteurs principaux de cette étude – ont créé des cellules humaines de type hépatique à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Les CSPi sont des cellules souches artificielles dérivées de cellules cutanées ou de cellules sanguines. Cette technique a permis à l’équipe de produire un grand nombre de cellules pour cribler une grande bibliothèque de composés chimiques. À l’aide de ce système modèle, l’équipe a trouvé une classe unique de composés prometteurs dans le traitement de l’HF.
« Nous avons constaté que les niveaux d’apoB diminuent considérablement lorsque nous administrons le médicament aux cellules », a déclaré Duncan. « Les niveaux de cholestérol diminuent. Les niveaux de triglycérides diminuent. »
L’équipe a ensuite essayé de tester ces composés dans un modèle murin préclinique. De manière surprenante, cependant, ces composés étaient inefficaces chez la souris. Un examen plus approfondi des cellules hépatiques de souris a montré que les cellules de souris étaient résistantes à ces composés, mettant en évidence une différence clé entre un modèle cellulaire humain et un modèle murin.
Pour surmonter cet obstacle, le Duncan Lab, en partenariat avec Yecuris, a utilisé des souris Avatar – des souris qui ont été conçues pour développer un foie à partir de cellules humaines, plutôt que de cellules de souris.
« Nous avons utilisé un modèle de souris humanisé – une souris avec ‘votre’ foie dedans », a expliqué Duncan.
Ce modèle de souris humanisé est un outil puissant ; la présence du foie d’origine humaine récapitule le profil lipidique observé chez les patients, et représente donc un modèle pour tester de nouvelles thérapeutiques dans un système complexe. Les composés identifiés dans l’écran iPSC étaient également efficaces dans ce modèle animal complexe.
En résumé, le Duncan Lab a créé un système puissant pour modéliser des maladies complexes et tester de nouveaux composés thérapeutiques. L’équipe a identifié une nouvelle classe de composés qui réduisent efficacement le cholestérol, les triglycérides et l’apoB. Surtout, ces médicaments fonctionnent indépendamment de la voie LDLR, qui est ciblée par les thérapies traditionnelles, et offrent une nouvelle thérapie pour les patients atteints de FH.
« Montrer que vous pouvez utiliser ces cellules souches humaines comme système pour modéliser la maladie, compléter un processus de découverte de médicaments et trouver un médicament qui pourrait potentiellement être utilisé pour traiter un patient – c’est la quintessence de la médecine personnalisée », a déclaré Duncan. « Cela montre qu’il existe un moyen très réaliste de faire de la découverte de médicaments à l’aide d’un système humain. »
Bien que ce travail soit prometteur, il reste encore du travail à faire.
« Trouver quelle est la cible du médicament et montrer le mécanisme d’action est une priorité absolue », a-t-il ajouté.
Apprendre comment le médicament fonctionne est une prochaine étape critique et pourrait identifier d’autres protéines importantes qui pourraient être ciblées avec d’autres médicaments. Une autre question clé est de savoir comment ces composés interagissent avec la thérapie conventionnelle, comme les statines. La combinaison de ces médicaments pourrait avoir un effet puissant sur la réduction du cholestérol en abaissant à la fois le cholestérol fabriqué et le cholestérol circulant dans le corps.
