Une équipe de scientifiques des États-Unis et de Suède a récemment criblé 8 millions d’inhibiteurs à petites molécules contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). En utilisant la structure cristalline du complexe domaine de liaison au récepteur de pointe (RBD) / enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), ils ont identifié un inhibiteur, qui est hautement synergique avec le remdesivir, un médicament antiviral, et peut inhiber à la fois la réplication et l’hôte du SARS-CoV-2. entrée de cellule à une concentration sous-micromolaire. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
Sommaire
Contexte
Depuis son émergence en décembre 2019 en Chine, le SRAS-CoV-2, l’agent pathogène causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), a infecté 130 millions de personnes et fait 2,8 millions de morts dans le monde. Moins d’un an après la pandémie, plusieurs vaccins ont été développés pour lutter contre la propagation virale. Certains de ces vaccins font actuellement l’objet d’essais cliniques et certains sont en cours de déploiement dans le monde entier dans le but principal de sauver les personnes sensibles. Simultanément, de nombreux médicaments antiviraux ont été réutilisés pour traiter les patients atteints de COVID-19 sévère. L’un de ces médicaments réutilisés est le remdesivir, qui a reçu une autorisation d’utilisation d’urgence dans de nombreux pays pour le traitement des patients hospitalisés atteints de COVID-19.
Cependant, en raison de l’écart dans les résultats démontrant les avantages réels du remdesivir, le gouvernement américain a limité l’utilisation du remdesivir uniquement pour les patients gravement malades atteints de COVID-19 nécessitant une supplémentation en oxygène. Compte tenu de la trajectoire de dépassement de la pandémie de COVID-19, il est donc nécessaire de développer de puissants inhibiteurs thérapeutiques contre le SRAS-CoV-2 en même temps que des vaccins prophylactiques.
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont utilisé une approche de conception de médicaments assistée par ordinateur pour cribler 8 millions d’inhibiteurs de petites molécules contre le SRAS-CoV-2. Plus précisément, en utilisant la structure cristalline du complexe RBD / ACE2, ils ont ancré ces inhibiteurs dans les poches présentes à l’interface RBD / ACE2. En fonction des scores d’amarrage, ils ont initialement sélectionné 5 candidats et testé leur efficacité dans l’inhibition de la réplication du SARS-CoV-2 et de l’entrée virale en utilisant in vitro dosages cellulaires. Cela a conduit à l’identification de deux inhibiteurs (MU-UNMC-1 et MU-UNMC-2) avec la plus grande efficacité antivirale.
Observations importantes
En utilisant une lignée de cellules épithéliales bronchiques humaines et des cellules knock-out Vero-STAT1, les scientifiques ont étudié l’efficacité antivirale de MU-UNMC-1 et MU-UNMC-2 contre le SRAS-CoV-2 de type sauvage. Les résultats ont révélé que MU-UNMC-1 et MU-UNMC-2 étaient capables d’inhiber de manière significative la réplication virale à l’intérieur des cellules hôtes. Parmi ces deux composés, le MU-UNMC-2 a montré de puissants effets antiviraux à la fois contre le SRAS-CoV-2 de type sauvage et le pseudovirus à base de lentivirus exprimant la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Plus précisément, MU-UNMC-2 a fortement inhibé l’entrée de SARS-CoV-2 dans la cellule hôte, alors que seul un effet inhibiteur modéré a été observé pour MU-UNMC-1.
En examinant les propriétés biophysiques de tous les composés testés à l’aide du portail Web SwissADME, les scientifiques ont observé un effet synergique MU-UNMC-2 avec le remdesivir, un médicament antiviral. De plus, le composé présentait une perméabilité élevée, une solubilité modérée et de faibles niveaux de toxicité.
Compte tenu de la synergie entre MU-UNMC-2 et remdesivir, les scientifiques ont étudié l’efficacité combinée de deux composés en utilisant in vitro dosages cellulaires. Les résultats ont révélé que la combinaison de MU-UNMC-2 et de remdesivir avait une efficacité antivirale plus puissante que les composés individuels seuls.
Importance de l’étude
L’étude identifie un puissant inhibiteur de petites molécules (MU-UNMC-2) contre le SRAS-CoV-2 qui agit à l’interface RBD / ACE2 de pointe pour inhiber à la fois l’entrée virale et la réplication. Le composé présente également des effets synergiques avec le remdesivir, un médicament antiviral.
En raison du meilleur profil pharmacocinétique, de la stabilité et du processus d’expédition de la chaîne logistique facile, les inhibiteurs de petites molécules sont généralement considérés comme plus efficaces que les macromolécules thérapeutiques dans le traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2. Étant donné que le composé identifié dans l’étude cible l’interface RBD / ACE2 et non directement ACE2, le traitement par cet inhibiteur ne devrait pas perturber le système rénine-angiotensine et altérer les fonctions cardiovasculaires et rénales.
Un autre avantage potentiel est qu’un traitement combiné avec MU-UNMC-2 et remdesivir s’est avéré réduire de manière significative la dose requise, ce qui à son tour réduit le profil de cytotoxicité et le risque de développer une résistance aux médicaments. Une puissance antivirale améliorée du traitement combiné par rapport aux monothérapies met en évidence l’importance de cibler simultanément différentes étapes du cycle de vie viral, avec MU-UNMC-2 ciblant l’entrée virale et le remdesivir ciblant la réplication virale.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
