Dans une nouvelle étude du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, les chercheurs ont décrit un nouveau mécanisme de formation de tumeurs dans les cancers du rein entraîné par la surexpression de la cible mécaniste de la voie de signalisation du complexe de rapamycine 1 (mTORC1) avec perte de la tumeur du complexe de la sclérose tubéreuse (TSC) gène suppresseur. Leurs découvertes indiquent des cibles thérapeutiques potentielles pour certains des cancers des cellules rénales les plus agressifs.
Signalisation sans opposition – ; hyperactivité – ; via mTOR peut conduire à une activation anormale d’une famille de molécules qui régulent la croissance et la propagation des cellules, également appelées facteurs de transcription oncogènes, en particulier la famille des facteurs de transcription de la microphtalmie (MITF).
Les résultats ont été rapportés le 10 novembre dans Communication Nature.
Tamara Lotan, MD, experte en cancer génito-urinaire et responsable de l’étude, professeure de pathologie et d’oncologie avec une nomination conjointe en urologie, a étudié la signalisation mTOR dans le développement embryonnaire et le cancer pendant plus d’une décennie. Bien que mTOR ait fait l’objet de nombreuses études sur le cancer pour son rôle dans la régulation de la division et de la croissance cellulaires, ses mécanismes de promotion du cancer ne sont pas entièrement compris, dit Lotan.
Pendant des années, le dogme a été que la signalisation mTOR supprime directement l’activité des facteurs de transcription liés à la microphtalmie TFEB et TFE3 en les gardant hors du noyau et incapables d’activer la transcription. Cependant, nous avons constaté que TFEB et TFE3 sont en réalité, paradoxalement, activés en aval d’une signalisation mTOR anormale et continue. »
Tamara Lotan, MD, experte en cancer génito-urinaire et responsable de l’étude
La protéine mTOR est importante dans la phosphorylation des cellules cancéreuses, ou l’activation des protéines impliquées dans le cycle cellulaire, y compris la mort cellulaire, la réparation de l’ADN et plus encore ; et Lotan dit que la signalisation mTOR activée en continu est courante dans les tumeurs rénales et autres qui sont susceptibles de perdre les gènes suppresseurs de tumeurs TSC1 ou TSC2.
« Une meilleure compréhension de ces mécanismes est ce qui rend ce travail particulièrement intéressant », explique Kaushal Asrani, MBBS, Ph.D., chercheur associé au laboratoire Lotan. « Nous savons depuis un certain temps qu’il existe des sous-ensembles de tumeurs des reins et des tissus mous qui peuvent être causées par une signalisation mTOR hyperactive ou d’autres altérations génétiques qui activent directement TFEB et TFE3, mais la façon dont ces événements moléculaires étaient tous liés était un mystère. les travaux suggèrent que le mécanisme unificateur dans tous les cas est l’activation du TFEB et du TFE3. »
Ces facteurs de transcription sont généralement inactivés en réponse à des nutriments cellulaires tels que les acides aminés. Dans des expériences en laboratoire, Asrani a découvert que cette régulation dépendante des acides aminés du TFEB et du TFE3 est en fait supprimée dans les cellules tumorales rénales avec perte de TSC, entraînant leur hyperactivité. La perte combinée de TFEB et de TFE3 était suffisante pour réduire la croissance des tumeurs avec une signalisation mTOR continue.
Les nouvelles découvertes informent la recherche sur le cancer des cellules rénales tout en améliorant la compréhension d’autres cancers, y compris le cancer du pancréas et le mélanome de la peau, dit Lotan.
Elle espère que les résultats pourront pointer vers de nouvelles thérapies ciblées pour les cancers du rein avec mTOR hyperactif, qui seront au centre des recherches en cours.
Les autres auteurs de l’étude incluent Juhyung Woo, Adrianna A. Mendes, Ethan Schaffer, Thiago Vidotto, Clarence Rachel Villanueva, Kewen Feng, Lia Oliveira, Sanjana Murali, Hans B. Liu, Daniela C. Salles, Brandon Lam et Pedram Argani du École de médecine de l’Université Johns Hopkins.
