Une paire d’experts en clonage de cellules souches de renommée internationale à l’Université de Houston rapporte leurs découvertes de cellules variantes dans les poumons de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) qui représentent probablement des cibles clés dans toute future thérapie pour la maladie.
La FPI est une maladie pulmonaire progressive, irréversible et mortelle dans laquelle les poumons se cicatrisent et la respiration devient difficile. Le développement rapide et la progression fatale de la maladie se produisent par des mécanismes incertains, mais l’école de pensée la plus répandue est que la FPI résulte d’une lésion pulmonaire subclinique récurrente qui modifie les cellules épithéliales et stromales, ce qui, à son tour, compromet la réparation pulmonaire et favorise fibrose.
Pour approfondir la cause de la FPI, Frank McKeon, professeur de biologie et de biochimie et directeur du Stem Cell Center, et Wa Xian, professeur agrégé de recherche au centre, ont utilisé des technologies de clonage de cellules uniques pour générer des bibliothèques de cellules souches basales à partir du poumons de 16 patients atteints de FPI et de 10 patients sans maladie.
Le Houston Methodist Lung Transplant Center a fourni le tissu pulmonaire de patients ayant subi une greffe pour une maladie pulmonaire en phase terminale à partir de laquelle certains de ces clones de cellules basales ont été générés. Les cellules basales ont été utilisées parce que des études de séquençage d’ARN unicellulaires ont identifié des cellules basales pulmonaires dans l’IPF.
« Nous avons identifié une variante majeure de cellules souches qui se distinguait des cellules souches normales par sa capacité à transformer des fibroblastes pulmonaires normaux en myofibroblastes pathogènes in vitro et à activer et recruter des myofibroblastes dans des xénogreffes clonales », rapportent Xian et McKeon dans Science Translational Medicine.
Cette étude innove en montrant que la fibrose pulmonaire est provoquée par des variantes spécifiques des cellules souches basales qui deviennent trop abondantes dans les poumons malades. Il est important de noter que ces variantes sont distinctes des variantes anormales identifiées dans d’autres maladies pulmonaires chroniques. Ces résultats suggèrent que des thérapies ciblant sélectivement ces variants de cellules souches pathogènes pourraient améliorer la progression de la maladie pulmonaire fibrotique. »
Howard J. Huang, MD, directeur médical, Houston Methodist Lung Transplant Center
Le concept selon lequel l’IPF est associé à des types de cellules épithéliales aberrants est cohérent avec une analyse clonogénique récente de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) menée par Xian et McKeon. Il a lié la maladie pulmonaire répandue à l’émergence de trois variantes discrètes et clonogéniques de cellules souches épithéliales distales des voies respiratoires qui favorisent de manière autonome l’hypersécrétion de mucine, la fibrose et l’inflammation.
« Dans cette étude, nous avons appliqué la même technologie de clonage de cellule unique utilisée pour évaluer la MPOC dans les poumons des patients atteints de FPI. Contrairement aux trois variantes de cellules basales pathogènes qui dominent le poumon de la MPOC, les poumons atteints de FPI avancée ont montré une cellule basale majeure. variante en plus de la cellule souche normale des voies respiratoires distales », a déclaré Xian. « Cette variante de l’IPF a montré une expression constitutive de gènes pro-inflammatoires et profibrotiques et a montré la capacité fonctionnelle d’orchestrer l’état fibrotique à la fois in vitro et in vivo. »
Comprendre comment ces variantes mineures sont différentiellement amplifiées dans la MPOC, la FPI et peut-être d’autres affections pulmonaires permettra d’affiner les facteurs de risque spécifiques de ces maladies.
« Inversement, déchiffrer pourquoi ces variantes en viennent à dominer le poumon pourrait nous aider à traiter ces conditions », a déclaré McKeon.
