Le type de cancer du foie le plus courant, le carcinome hépatocellulaire (CHC), est déjà la troisième cause de décès liés au cancer dans le monde ; et les cas sont en augmentation, tant aux États-Unis que dans le monde. Bien que la chimiothérapie, la chirurgie et les greffes de foie puissent aider certains patients, les traitements ciblés du CHC pourraient sauver des millions de vies supplémentaires.
Des études récentes ont fourni des indices sur une cible potentielle : les protéines de l’horloge circadienne à l’intérieur des cellules, qui aident à coordonner les changements dans le fonctionnement de l’organisme au cours d’une journée. Mais la plupart de ces recherches ne font que suggérer un lien indirect entre la fonction de l’horloge circadienne et le CHC, par exemple l’observation que les cellules prélevées sur des patients atteints d’un cancer du foie ont perturbé les rythmes circadiens.
Maintenant, une étude menée par des chercheurs de la Keck School of Medicine de l’USC relie non seulement directement les protéines de l’horloge circadienne au cancer du foie, mais montre également précisément comment les cellules cancéreuses détournent la machinerie de l’horloge circadienne pour se diviser et se propager. La recherche, qui vient d’être publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciencesont également découvert que l’inhibition des protéines clés de l’horloge peut empêcher la multiplication des cellules cancéreuses.
« Des études antérieures ne nous ont pas vraiment donné une idée de la façon dont nous pourrions utiliser un traitement spécifique pour cibler des processus dans les cellules cancéreuses du foie. Dans cet article, nous faisons les premiers pas vers cela », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Steve A. Kay, Ph.D., professeur universitaire et principal de neurologie, de génie biomédical et de biologie computationnelle quantitative à la Keck School of Medicine de l’USC et directeur du USC Michelson Center for Convergent Bioscience.
La recherche est une collaboration entre des experts en biologie cellulaire et des cliniciens du USC Norris Comprehensive Cancer Center, qui est connu pour son leadership dans les essais cliniques pour divers cancers, y compris le HCC.
Nous sommes très enthousiastes à l’idée de découvrir une nouvelle stratégie de traitement innovante qui pourrait finalement améliorer les résultats pour les patients atteints d’un cancer du foie. En ciblant l’horloge circadienne, nous ciblons non seulement les cellules tumorales, mais également la zone autour de la tumeur, ce qui peut aider à augmenter l’efficacité d’autres traitements ciblés. »
Heinz-Josef Lenz, MD, professeur de médecine et de médecine préventive, directeur associé de la recherche clinique et co-responsable du programme sur les cancers gastro-intestinaux à l’USC Norris
Interrompre le cycle cellulaire
Pour élucider le rôle des protéines de l’horloge circadienne dans le CHC, Kay, Lenz et leurs collègues ont mené une série d’expériences, en utilisant une combinaison de culture cellulaire, d’analyse génomique et de modèles animaux.
Premièrement, les chercheurs ont montré que deux protéines clés de l’horloge, appelées CLOCK et BMAL1, sont essentielles à la réplication des cellules cancéreuses du foie en culture cellulaire. Lorsque CLOCK et BMAL1 sont supprimés, le processus de réplication des cellules cancéreuses a été interrompu, provoquant finalement la mort cellulaire ou l’apoptose. Le déclenchement de l’apoptose, au cours de laquelle une cellule cesse de se diviser, puis s’autodétruit, est l’objectif de nombreux traitements modernes contre le cancer.
Ensuite, l’équipe s’est appuyée sur son coffre à outils d’échantillons génomiques, construit au cours d’années de recherche sur les protéines de l’horloge circadienne dans le corps, pour mieux comprendre le rôle de CLOCK et de BMAL1. Entre autres résultats, ils ont montré que l’élimination des protéines de l’horloge réduisait les niveaux de l’enzyme Wee1 et augmentait les niveaux de l’inhibiteur de l’enzyme P21.
« C’est exactement ce que vous voulez, car en ce qui concerne la prolifération des cellules cancéreuses, P21 est un frein et Wee1 est une pédale d’accélérateur », a déclaré Kay, qui codirige également le USC Norris Center for Cancer Drug Development.
Enfin, les chercheurs ont testé leurs découvertes in vivo. Les souris injectées avec des cellules cancéreuses hépatiques humaines non modifiées ont développé de grosses tumeurs, mais celles injectées avec des cellules modifiées pour supprimer CLOCK et BMAL1 ont montré peu ou pas de croissance tumorale.
Développer des thérapies ciblées
Comprendre comment les cellules cancéreuses détournent les protéines de l’horloge circadienne est un grand pas vers l’arrêt de la propagation du cancer du foie, mais les chercheurs ont d’autres questions auxquelles répondre. Par exemple, Kay et son équipe espèrent explorer la relation entre les protéines de l’horloge circadienne, Wee1, et le gène P53. Le gène aide à prévenir la croissance de tumeurs dans le corps, et les mutations de P53 sont depuis longtemps associées à un risque accru de divers cancers.
« Nous avons vraiment besoin de comprendre cette relation pour mieux identifier les patients qui pourraient bénéficier le plus d’une thérapie ciblée contre CLOCK et BMAL1 », a déclaré Kay.
Lui et son équipe espèrent également commencer à tester des médicaments expérimentaux qui peuvent cibler CLOCK et BMAL1 chez les patients atteints d’un cancer du foie. Le travail fait partie de leur vaste corpus de recherche qui analyse les protéines de l’horloge circadienne dans plusieurs types de cancer, y compris le glioblastome, la leucémie et le cancer colorectal.
