Aspergillus fumigatus est une espèce de champignon qui peut provoquer des maladies graves chez les personnes immunodéprimées telles que celles qui subissent une transplantation ou une chimiothérapie anticancéreuse. Chaque année, environ 500 000 nouveaux cas d'Aspergillus sont signalés, et même avec des agents antifongiques en place, le taux de mortalité reste supérieur à 50%. Infections causées par A. fumigatus sont difficiles à traiter car lors d'une infection, le champignon s'agrège en petites communautés appelées «biofilms». Ces biofilms protègent non seulement les agents pathogènes des agents antifongiques, mais aident également le champignon à échapper au système immunitaire. Des chercheurs du monde entier ont tenté de comprendre comment les biofilms sont produits et comment ils peuvent être perturbés, car ces connaissances seront cruciales pour développer des thérapies efficaces.
Dans un récent article publié dans Communications Nature, Les chercheurs de GlycoNet, le Dr Lynne Howell du Hospital for Sick Children et le Dr Don Sheppard de l'Université McGill ont résolu la structure d'une enzyme clé appelée Agd3, qui est essentielle à la formation de biofilm dans A. fumigatus.
Depuis plus de six ans, Howell et Sheppard travaillent ensemble pour trouver les vulnérabilités du biofilm produit par différents agents pathogènes. Plus précisément, ils étudient un groupe de polymères glucidiques produits par différentes enzymes dans les agents pathogènes. Ces polymères glucidiques servent de «colle» forte pour maintenir le biofilm ensemble.
«Nous voulons savoir comment ces glucides sont synthétisés et quelles enzymes les produisent», explique Sheppard. « Si nous savons comment il (biofilm) est fabriqué, nous savons comment le démonter. »
L'équipe a d'abord découvert que lorsque cette enzyme manquait, le biofilm ne se formait pas et le champignon était affaibli. Après avoir localisé l'enzyme dans le génome fongique, l'équipe a approfondi la structure 3D de l'enzyme pour comprendre le mécanisme par lequel Agd3 fonctionne dans la formation du biofilm.
« Grâce à des études structurelles, nous avons pu visualiser où et comment l'enzyme se lie aux polymères glucidiques et les modifie pour aider à former le biofilm », explique Howell. « En outre, nous avons constaté que cette enzyme est composée de plusieurs domaines différents. L'architecture de ces domaines et la façon dont ils se rassemblent pour former l'enzyme n'ont jamais été vues auparavant. » Howell dit que l'analyse structurale a également aidé l'équipe à définir une nouvelle famille d'enzymes de traitement des glucides qui n'a pas été caractérisée auparavant.
Résistance de A. fumigatus aux réactifs antifongiques continue d'être une menace pour la santé dans le monde entier. Sheppard pense que l'acquisition de connaissances structurelles sur Agd3 sera utile pour développer des stratégies répondant à cette préoccupation. En fait, l'équipe est déjà passée à l'étape suivante.
Nous concevons maintenant des anticorps qui peuvent inhiber la fonction d'Agd3 sur la base des informations structurelles que nous avons recueillies. «
Dr Don Sheppard de l'Université McGill
En collaboration avec le laboratoire Howell, l'équipe espère utiliser des données structurelles sur la façon dont les anticorps se lient à Agd3 pour favoriser le développement de thérapies par anticorps contre les infections causées par A. fumigatus.
La source:
Réseau canadien de glycomique
Référence de la revue:
Bamford, N.C., et al. (2020) Caractérisation structurale et biochimique de l'exopolysaccharide désacétylase Agd3 requise pour la formation du biofilm d'Aspergillus fumigatus. Communications Nature. doi.org/10.1038/s41467-020-16144-5.
