Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) des mitochondries sont les principaux facteurs du chaos génétique dans le cancer en provoquant l’effondrement des enveloppes micronucléaires, un processus qui alimente l’instabilité chromosomique (CIN) souvent observée dans le comportement agressif des tumeurs. Ce sont les résultats de deux nouvelles études. Les résultats identifient les protéines clés de ce processus destructeur – p62 et CHMP7 – révélant des marqueurs pronostiques potentiels et des cibles thérapeutiques pour les tumeurs à CIN élevé. Les erreurs de ségrégation des chromosomes pendant la division cellulaire peuvent conduire à une instabilité chromosomique, une caractéristique clé du cancer. Ces erreurs entraînent la formation de micronoyaux, qui sont de petites structures séparées du noyau principal qui contiennent souvent des chromosomes ou des fragments retardataires. Contrairement au noyau principal, les micronoyaux se rompent fréquemment, libérant leur ADN dans le cytoplasme de la cellule. Cette libération provoque des dommages à l’ADN et une instabilité génomique. Elle active une réponse immunitaire qui peut provoquer une inflammation et des métastases liées à la tumeur, susceptibles de favoriser la progression du cancer. Cependant, les mécanismes et les fondements moléculaires qui régissent l’effondrement micronucléaire sont mal compris.
Dans deux études, les chercheurs révèlent les mécanismes qui compromettent l'intégrité de l'enveloppe micronucléaire et perturbent l'activité normale de la machinerie cellulaire responsable de la réparation de la membrane nucléaire (c'est-à-dire le complexe ESCRT-III). Ils montrent comment les deux mécanismes sont déclenchés par les ROS et contribuent à l'effondrement du micronoyau. À l'aide d'analyses protéomiques et de manipulations génétiques, Melody Di Bona et ses collègues ont découvert que des niveaux élevés de ROS perturbent le fonctionnement normal des micronoyaux en provoquant une accumulation d'une protéine appelée CHMP7 à l'intérieur de la membrane nucléaire. Cette accumulation, ainsi que les changements induits par les ROS sur les changements de CHMP7, conduisent la protéine à s'agglutiner et à se lier anormalement à la protéine de la membrane nucléaire, LEMD2, provoquant finalement la déformation et la rupture de la membrane micronucléaire. Dans une autre étude, Sara Martin et ses collègues ont comparé les protéines trouvées dans les micronoyaux à celles trouvées dans les noyaux primaires des cellules pour identifier celles impliquées dans la rupture et la réparation des enveloppes micronucléaires. Selon les résultats, la protéine p62, qui joue un rôle crucial dans le processus d'autophagie de la cellule, est abondante dans les micronoyaux et affecte leur stabilité. Similaire à l’étude complémentaire, Martin et al. Les chercheurs ont découvert que les ROS des mitochondries voisines provoquent l'agrégation de p62, ce qui rend la fonction de réparation du complexe ESCRT-III moins efficace. « Des recherches plus poussées sur l'interaction entre les micronoyaux et les mitochondries pourraient révéler des informations supplémentaires sur les réponses au stress cellulaire et la pathogenèse du cancer », écrivent Marianna Maddaluno et Carmine Settembre dans un article connexe. « En explorant ces mécanismes, les processus cellulaires qui contribuent aux comportements agressifs du cancer peuvent être mieux compris, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles voies de traitement et de prévention.
