Les scientifiques savent depuis longtemps que le stress chronique vécu tôt dans la vie, ou même l'exposition prénatale chronique aux hormones de stress maternelles dans l'utérus, peut raccourcir la durée de vie et contribuer aux maladies chroniques liées à l'âge comme l'arthrite, l'asthme, le cancer, les maladies cardiovasculaires, le diabète et même les maladies mentales. maladie plus tard dans la vie – longtemps après que la source de stress a été éliminée.
Mais les mécanismes derrière ces effets ne sont pas bien compris.
Aujourd'hui, une équipe de scientifiques du laboratoire biologique MDI de Bar Harbor, dans le Maine, jette un nouvel éclairage sur les voies de régulation des gènes activées par le cortisol, une hormone sécrétée par les glandes surrénales en réponse au stress. L'équipe, qui utilise le poisson d'aquarium commun, le poisson zèbre, comme modèle, est dirigée par le professeur agrégé James A. Coffman, Ph.D.
Le stress chronique est connu pour entraîner une augmentation constante du cortisol, un régulateur important de l'inflammation. Un cortisol constamment élevé peut, à son tour, rendre les cellules plus résistantes à l'hormone, minant ainsi sa capacité à contrôler efficacement l'inflammation, bien que les mécanismes pour cela ne soient pas bien compris, a déclaré Coffman. Une telle dérégulation ouvre la voie au développement d'une inflammation chronique et d'une maladie inflammatoire.
L'équipe Coffman a découvert que l'exposition chronique au cortisol affecte l'activité des gènes principalement via le récepteur des glucocorticoïdes (GR), une protéine régulatrice de la transcription (une protéine responsable de l'orchestration de l'activité génique) activée par le cortisol. Ils ont également découvert que la régulation à la hausse de l'activité du gène pro-inflammatoire chez le poisson zèbre traité au cortisol dépend également d'un gène cible GR appelé klf9, un autre régulateur transcriptionnel.
Chez les individus en bonne santé, le système immunitaire se comporte comme une milice bien régulée qui répond rapidement aux ordres du corps de se mobiliser ou de se retirer, créant une réponse inflammatoire qui ne persiste que le temps nécessaire pour éliminer une infection ou stimuler la cicatrisation des plaies. Nous pensons que le klf9 est un gène clé pour comprendre la régulation optimale de l'inflammation et comment elle est compromise par le stress au début de la vie. «
James A. Coffman, Ph.D., professeur agrégé, Laboratoire biologique MDI
Chez l'homme, le stress chronique peut être causé par des facteurs psychosociaux tels que les traumatismes, l'adversité économique ou la lutte pour faire face à des circonstances abusives, a déclaré Coffman. Il a noté qu'un tel stress, qui est déjà endémique dans de nombreuses communautés, est actuellement exacerbé par la pandémie COVID-19.
L'identification de klf9 comme un régulateur clé de la réponse physiologique au cortisol s'appuie sur des recherches antérieures dans lesquelles Coffman a montré que l'exposition chronique au cortisol tôt dans la vie a des effets persistants sur le système de réponse au stress qui compromettent la régulation des gènes clés du système immunitaire contrôlant l'inflammation.
Le document basé sur la nouvelle recherche, intitulé « Klf9 est un régulateur principal de la réponse transcriptomique à l'activité des récepteurs glucocorticoïdes », a été récemment publié dans Rapports scientifiques, une revue en ligne des éditeurs de Nature.
La recherche a été menée chez le poisson zèbre parce qu'il est relativement facile et économique de travailler avec et parce qu'il partage son système de réponse au stress avec l'homme, ainsi que les gènes régulateurs et les circuits génétiques associés. Dans ses études antérieures, Coffman a découvert que les larves de poisson zèbre traitées avec du cortisol pendant les cinq premiers jours de la vie avaient augmenté l'activité des gènes pro-inflammatoires et donnaient naissance à des adultes avec une réponse immunitaire dérégulée.
Coffman est particulièrement intrigué par le rôle que le klf9 peut jouer dans «l'inflammation», une inflammation chronique de bas grade qui est censée accélérer le vieillissement et exacerber de nombreuses maladies liées à l'âge. À l'avenir, il aimerait explorer le rôle du klf9 dans les maladies neurodégénératives liées à l'âge telles que la maladie d'Alzheimer.
Un autre domaine potentiel d'investigation est le rôle de klf9 dans la régénération. Étant donné que la capacité de régénération dépend du système immunitaire, une meilleure compréhension de la réponse du système immunitaire au stress pourrait aider à expliquer le lien entre le stress chronique et la capacité de guérison altérée.
«La nouvelle étude sur klf9 met en évidence les synergies potentielles qui peuvent se produire entre les scientifiques travaillant dans le vieillissement et la régénération, les deux domaines de recherche du laboratoire», a déclaré Hermann Haller, M.D., président. «Cela démontre également l'importance de la recherche fondamentale: la science ne pourra développer de nouvelles thérapies pour traiter le vieillissement et les maladies liées à l'âge qu'en comprenant les mécanismes sous-jacents.
« Klf9 est devenu un axe de recherche de mon laboratoire parce qu'il est intéressant à bien des égards – pas seulement en termes de réponse au stress », a déclaré Coffman. «C'est un gène important avec ses doigts dans de nombreuses voies de régulation différentes et il est sous-étudié. À l'avenir, nous chercherons à identifier comment klf9 optimise la réponse des cellules immunitaires au cortisol et comment ces fonctions sont compromises avec le vieillissement.
L'étude a été rendue possible grâce à la technologie d'édition de gènes CRISPR, qui permet aux scientifiques de créer des mutants génétiquement modifiés avec les attributs qu'ils cherchent à étudier. Dans ce cas, des poissons zèbres ont été développés dans lesquels les gènes codant pour le GR et le Klf9 ont été désactivés, ce qui a permis aux scientifiques de comparer la réponse au stress chez les poissons normaux avec celles de leurs homologues génétiquement modifiés.
La source:
Laboratoire biologique de Mount Desert Island
Référence du journal:
Gans, moi, et coll. (2020) Klf9 est un régulateur prédictif clé de la réponse transcriptomique à l'activité des récepteurs des glucocorticoïdes. Rapports scientifiques. doi.org/10.1038/s41598-020-68040-z.
