La metformine, un médicament contre le diabète, dérivée d'une plante de lilas utilisée en médecine depuis plus de mille ans, a été prescrite à des centaines de millions de personnes dans le monde comme traitement de première ligne pour le diabète de type 2. Pourtant, les scientifiques ne comprennent pas pleinement comment le médicament est si efficace pour contrôler la glycémie.
Maintenant, des chercheurs de l'Institut Salk ont montré l'importance d'enzymes spécifiques dans le corps pour la fonction de la metformine. En outre, les nouveaux travaux ont montré que les mêmes protéines, régulées par la metformine, contrôlaient les aspects de l'inflammation chez la souris, ce pour quoi le médicament n'a généralement pas été prescrit. En plus de clarifier le fonctionnement de la metformine, la recherche, publiée dans la revue Gènes et développement le 10 septembre 2020, est pertinent pour de nombreuses autres maladies inflammatoires.
Ces découvertes nous permettent de creuser précisément ce que fait la metformine au niveau moléculaire. Cette compréhension plus granulaire du médicament est importante car il y a un intérêt croissant à cibler ces voies non seulement pour le diabète, mais aussi pour les maladies immunitaires et le cancer. «
Reuben Shaw, professeur au laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire de Salk et auteur principal du nouvel article
Les chercheurs savent depuis 20 ans que la metformine active un interrupteur principal métabolique, une protéine appelée AMPK, qui conserve l'énergie d'une cellule dans des conditions de faible teneur en nutriments et qui est activée naturellement dans le corps après l'exercice.
Il y a douze ans, Shaw a découvert que dans les cellules saines, l'AMPK déclenche un effet en cascade, régulant deux protéines appelées Raptor et TSC2, ce qui entraîne un blocage du complexe central de protéines de croissance appelé mTORC1 (cible mammifère du complexe de rapamycine 1). Ces découvertes ont aidé à expliquer la capacité de la metformine à inhiber la croissance des cellules tumorales, un domaine de recherche qui a commencé à générer de l'excitation après que Shaw et d'autres aient connecté l'AMPK à un gène du cancer de bonne foi au début des années 2000.
Mais dans les années qui ont suivi, de nombreuses protéines et voies supplémentaires régulées par la metformine ont été découvertes, ce qui remet en question les cibles de la metformine les plus importantes pour les différentes conséquences bénéfiques du traitement par la metformine. En effet, la metformine entre actuellement dans des essais cliniques aux États-Unis en tant que traitement anti-âge général car ses effets sont si bien établis chez des millions de patients et ses effets secondaires sont minimes. Mais si l'AMPK ou ses cibles Raptor ou TSC2 sont importants pour les différents effets de la metformine reste mal compris.
Dans le nouveau travail, chez la souris, Shaw et ses collègues ont génétiquement déconnecté la protéine maître, AMPK, des autres protéines, de sorte qu'ils ne pouvaient pas recevoir de signaux d'AMPK, mais étaient capables de fonctionner normalement et de recevoir des entrées d'autres protéines.
Lorsque ces souris ont été soumises à un régime riche en graisses déclenchant le diabète, puis traitées avec de la metformine, le médicament n'avait plus les mêmes effets sur les cellules hépatiques que chez les animaux normalement diabétiques, ce qui suggère que la communication entre AMPK et mTORC1 est cruciale pour que la metformine travail.
En examinant les gènes régulés dans le foie, les chercheurs ont découvert que lorsque l'AMPK ne pouvait pas communiquer avec Raptor ou TSC2, l'effet de la metformine sur des centaines de gènes était bloqué. Certains de ces gènes étaient liés au métabolisme des lipides (graisses), contribuant à expliquer certains des effets bénéfiques de la metformine. Mais étonnamment, beaucoup d'autres étaient liés à l'inflammation. La metformine, selon les données génétiques, activait normalement les voies anti-inflammatoires et ces effets nécessitaient AMPK, TSC2 et Raptor.
«Nous n'avons pas cherché un rôle dans l'inflammation, donc il était surprenant de le voir si fortement», déclare Jeanine Van Nostrand, chercheuse postdoctorale et première auteure de Salk.
Les personnes souffrant d'obésité et de diabète présentent souvent une inflammation chronique, ce qui entraîne en outre une prise de poids supplémentaire et d'autres maladies, notamment les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. Par conséquent, l'identification d'un rôle important pour la metformine et l'interrelation entre l'AMPK et le mTORC1 dans le contrôle de la glycémie et de l'inflammation révèle comment la metformine peut traiter les maladies métaboliques par de multiples moyens.
La metformine et l'exercice entraînent des résultats bénéfiques similaires, et la recherche a précédemment montré que l'AMPK contribue à la médiation de certains des effets positifs de l'exercice sur le corps.Par conséquent, entre autres questions, Shaw et Van Nostrand souhaitent explorer si Raptor et TSC2 sont impliqués dans les nombreux les effets bénéfiques de l'exercice aussi.
«Si l'activation de l'AMPK et l'arrêt de mTORC1 sont responsables de certains des avantages systémiques de l'exercice, cela signifie que nous pourrons peut-être mieux imiter cela avec de nouvelles thérapies conçues pour imiter certains de ces effets», déclare Shaw, qui détient le William R Président Brody.
En attendant, les nouvelles données suggèrent que les chercheurs devraient étudier l'utilisation potentielle de la metformine dans les maladies inflammatoires, en particulier celles impliquant une inflammation du foie. Les résultats indiquent également que l'AMPK, le Raptor et le TSC2 sont plus largement des cibles potentielles dans des conditions inflammatoires, ce qui suggère la nécessité d'une enquête plus approfondie sur la metformine, ainsi que sur les nouveaux agonistes de l'AMPK et les inhibiteurs de mTOR, selon les chercheurs.
