Plusieurs études ont montré que le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent causal de la pandémie de la maladie 2019 (COVID-19) à coronavirus, affecte plusieurs systèmes.
Une récente Cellule souche L’étude a examiné si l’infection par le SRAS-CoV-2 entraînait une sénescence des neurones dopaminergiques.
Arrière-plan
Les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 développent généralement diverses affections neurologiques telles que des maux de tête, une anosmie et une dysgueusie.
D’autres symptômes neurologiques anormaux observés chez ces patients sont des convulsions, une polyradiculoneuropathie inflammatoire aiguë (syndrome de Guillain-Barré) et un accident vasculaire cérébral. Les patients infectés par le SRAS-CoV-2 courent également un risque plus élevé de développer des troubles psychiatriques.
Les modèles organoïdes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines (hPSC) ont révélé que les cellules du plexus choroïde du système nerveux central (SNC) sont très sensibles à l’infection par le SRAS-CoV-2. Malgré ces informations, le tropisme du SARS-CoV-2 pour les neurones n’a pas été confirmé.
La plate-forme organoïde/cellulaire dérivée des hPSC a été précédemment utilisée pour étudier le tropisme du SRAS-CoV-2. Cette plateforme a révélé l’association de neurones dopaminergiques (DA) du mésencéphale dérivés de hPSC (principales cibles de neurodégénérescence dans la maladie de Parkinson). [PD]) avec une infection par le SRAS-CoV-2.
Un protocole expérimental similaire a indiqué que les neurones corticaux dérivés des hPSC n’étaient pas permissifs à l’infection par le SRAS-CoV-2. Cette découverte suggère que tous les neurones ne sont pas unilatéralement permissifs à l’infection par le SRAS-CoV-2.
À propos de l’étude
L’étude actuelle a vérifié la réponse des neurones DA au COVID-19. Les changements moléculaires déclenchés par l’infection par le SRAS-CoV-2 ont également été évalués.
Les neurones DA ont été différenciés des hPSC à l’aide d’un protocole publié précédemment. Après avoir étudié NURR1-GFP+ cellules au jour 25 de la différenciation, il a été confirmé que le SRAS-CoV-2 peut infecter les neurones DA.
L’immunomarquage, le scRNAseq et la PCR quantitative en temps réel ont été réalisés pour vérifier que la majorité des cellules de l’expérience étaient des neurones DA. Par conséquent, les phénotypes de sénescence ont été principalement attribués aux neurones DA.
L’analyse scRNA-seq a révélé une expression élevée de LMO3 et une absence d’expression de CALB1, ce qui suggère que le SRAS-CoV-2 infecte les neurones DA. Il convient de noter que les neurones DA avec un sous-type de type A9 étaient plus sensibles au SRAS-CoV-2. Une observation similaire a été notée dans des études précédentes où les neurones A9 se sont révélés vulnérables dans la substance noire, qui est la plus touchée dans la MP.
Prises ensemble, cette étude indique que l’infection par le SRAS-CoV-2 active la sénescence cellulaire dans les neurones DA, ce qui pourrait contribuer à la pathogenèse de la maladie de Parkinson. Étant donné que la léthargie et l’anhédonie sont deux symptômes liés au long COVID, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre s’ils sont liés au dysfonctionnement des neurones DA dû à l’infection par le SRAS-CoV-2.
La réponse des neurones DA dérivés de PD-iPSC à l’infection par le SRAS-CoV-2 a été surveillée. SNCA est un gène associé à la MP familiale, qui code pour la protéine a-synucléine (α-Syn). Des études antérieures ont identifié des variations du nombre de copies (CNV) dans SNCA chez les patients parkinsoniens. Cette étude a utilisé des isogéniques SNCA 4 copies, 2 copies et 0 copies de neurones DA dérivés d’iPSC pour évaluer leur réponse au COVID-19.
Par rapport à l’étude SNCA numéro de copie, SNCA Les neurones DA dérivés de l’iPSC à 4 copies présentaient l’infection par le SRAS-CoV-2 la plus élevée. Cet événement pourrait être lié à une expression élevée de TLR4 qui facilite l’invasion virale des cellules hôtes.
La technique d’immunocoloration a également révélé que les neurones DA dérivés de l’iPSC à copie SNCA 4 présentaient l’expression α-Syn la plus élevée par rapport aux autres nombres de copies SNCA.
Les futures études doivent se concentrer sur les mécanismes sous-jacents qui entraînent une susceptibilité accrue à l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les neurones SNCA 4 copies DA. Fait intéressant, l’infection par le SRAS-CoV-2 a augmenté les niveaux de cellules b-gal+ et l’accumulation lysosomale dans tous les neurones DA dérivés d’iPSC.
Des études antérieures ont montré qu’α-Syn a une forte affinité pour la protéine Nucleocapsid (N) du SRAS-CoV-2. La technique de Western Blotting a également confirmé une expression accrue d’α-Syn après une infection par le SRAS-CoV-2.
Le riluzole, l’imatinib et la metformine sont des médicaments approuvés par la FDA qui bloquent la sénescence des neurones DA médiée par le SRAS-CoV-2, inhibant ainsi l’infection virale. L’imatinib s’est avéré inhiber l’entrée du virus dans le dépistage basé sur les organoïdes pulmonaires dérivés des hPSC ; cependant, aucun mode d’action similaire n’a été observé avec le riluzole.
Conformément aux résultats d’études précédentes, l’étude actuelle a indiqué que la metformine peut induire la voie de signalisation AMPK dans les neurones DA. Les scientifiques soupçonnent que des mécanismes moléculaires plus inconnus pourraient être présents et expliquer l’effet antiviral des trois médicaments susmentionnés.
Conclusions
Les neurones DA se sont révélés être la cible possible de l’infection par le SRAS-CoV-2, qui peut activer la réponse de sénescence cellulaire et inflammatoire.
Outre les neurones DA, d’autres types de cellules comprenant des microglies et des astrocytes, ou des changements pathologiques liés à un état hypoxique, pourraient également manifester des signatures inflammatoires et de sénescence dans les échantillons de substance noire.
Compte tenu des résultats de l’étude, il est impératif de surveiller continuellement les patients atteints de COVID-19 pour comprendre s’ils courent un risque plus élevé de développer des affections de type MP.
