La lumière du soleil est vitale pour la santé humaine car elle aide l’organisme à produire des nutriments essentiels, comme la vitamine D. Cependant, une exposition excessive au soleil peut augmenter considérablement le risque de cancer de la peau.
Dans une nouvelle étude publiée dans Communications naturellesdes chercheurs de l'Université de Chicago ont découvert comment une exposition prolongée aux rayons ultraviolets (UV) peut déclencher une inflammation des cellules de la peau par dégradation d'une protéine clé appelée YTHDF2. Cette protéine agit comme un gardien en empêchant les cellules normales de la peau de devenir cancéreuses. La découverte révèle que YTHDF2 joue un rôle crucial dans la régulation du métabolisme de l’ARN pour maintenir les cellules dans un état sain et ouvre la porte au développement de nouvelles approches potentielles en matière de prévention et de traitement du cancer de la peau.
Une inflammation incontrôlée déclenche le cancer de la peau
Chaque année, près de 5,4 millions de personnes aux États-Unis reçoivent un diagnostic de cancer de la peau, plus de 90 % des cas étant attribués à une exposition excessive aux UV. Les rayons UV peuvent endommager l'ADN et provoquer un stress oxydatif et une inflammation des cellules de la peau, entraînant des rougeurs, des douleurs et des cloques, communément appelées coups de soleil.
« Nous souhaitons comprendre comment l'inflammation provoquée par l'exposition aux UV contribue au développement du cancer de la peau », a déclaré Yu-Ying He, PhD, professeur de médecine à la section de dermatologie de l'Université de Chicago.
L'ARN ou acide ribonucléique est une molécule essentielle qui aide à convertir l'information génétique en protéines. Une classe spéciale connue sous le nom d’ARN non codants régule l’expression des gènes sans produire de protéines. Ces molécules fonctionnent généralement soit dans le noyau, où l'ADN d'une cellule est stocké, soit dans le cytoplasme, où se produit la majeure partie de l'activité cellulaire.
De faibles niveaux de YTHDF2 rendent les cellules cutanées normales cancéreuses
Son laboratoire étudie comment les facteurs de stress environnementaux, tels que les rayons UV ou l'arsenic présent dans l'eau potable, affectent les voies moléculaires et endommagent les systèmes cellulaires, conduisant au cancer. En criblant diverses enzymes, les chercheurs ont découvert que l'exposition aux UV provoque une diminution marquée des niveaux de YTHDF2, une protéine « lecteur » qui se lie spécifiquement aux séquences d'ARN marquées d'une étiquette chimique connue sous le nom de N6-méthyladénosine (m6UN).
« Lorsque nous avons retiré YTHDF2 des cellules de la peau, nous avons constaté que l'inflammation déclenchée par les UV était bien pire », a-t-il déclaré. « Cela suggère que la protéine YTHDF2 joue un rôle clé dans la suppression des réponses inflammatoires. »
Bien que l’inflammation soit essentielle pour lutter contre les infections, elle joue également un rôle majeur dans l’apparition de maladies potentiellement mortelles, notamment le cancer. Cependant, les mécanismes moléculaires qui régulent cette réponse, notamment après des dommages causés par les UV, ne sont pas bien compris.
YTHDF2 dans la régulation des interactions d'ARN non codants
À l'aide d'une analyse multi-omique et d'analyses cellulaires supplémentaires, l'équipe de recherche a découvert que YTHDF2 se lie à un ARN non codant spécifique appelé U6, qui est modifié par m6A et classé comme petit ARN nucléaire (snRNA). Sous le stress des UV, les cellules cancéreuses ont présenté des niveaux accrus de snRNA U6, et ces ARN modifiés interagissent avec le récepteur de type péage 3 (TLR3), un capteur immunitaire connu pour activer les voies inflammatoires liées au cancer.
Étonnamment, ces interactions se sont produites au sein des endosomes, où les compartiments cellulaires sont généralement impliqués dans le recyclage des matériaux, et non là où se trouve habituellement le snRNA U6.
« Nous avons passé beaucoup de temps à comprendre comment ces ARN non codants parviennent à l'endosome, car ce n'est pas là qu'ils résident habituellement », a-t-il expliqué. « Pour la première fois, nous avons montré qu'une protéine appelée SDT2 transporte U6 dans l'endosome et que YTHDF2 voyage avec elle. »
Une fois YTHDF2 et m6L'ARN U6 modifié par A arrive à l'endosome, YTHDF2 empêche l'ARN d'activer TLR3. Cependant, lorsque YTHDF2 est absent – comme après des dommages causés par les UV, l’ARN se lie librement à TLR3, déclenchant une inflammation nocive.
« Notre étude révèle une nouvelle couche de régulation biologique, un système de surveillance via YTHDF2 qui aide à protéger le corps contre une inflammation excessive et des dommages inflammatoires », a-t-il déclaré.
Les résultats pourraient ouvrir la porte à de nouvelles stratégies pour prévenir ou traiter le cancer de la peau induit par les UV en ciblant les interactions ARN-protéines qui régulent l’inflammation.
L'étude, « YTHDF2 régule le métabolisme de l'ARN auto-non codant pour contrôler l'inflammation et la tumorigenèse« , a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health, du Medicine Comprehensive Cancer Center de l'Université de Chicago, du ChicAgo Center for Health and EnvironmenT (CACHET) et du Friends of Dermatology Endowment Fund de l'Université de Chicago.
Les autres auteurs incluent Seungwon Yang, Yan-Hong Cui, Haixia Li, Jiangbo Wei, Gayoung Park, Ming Sun, Michelle Verghese, Emma Wilkinson, Teresa Nam, Linnea Louise Lungstrom, Xiaolong Cui, Tae Young Ryu, Jing Chen, Marc Bissonnette et Chuan He de l'Université de Chicago.
