Améliorer la qualité de vie des personnes grâce à des traitements médicamenteux est une question complexe. La certification des médicaments, notamment en ce qui concerne leur sécurité et leur fiabilité, implique une longue série de tests et d’approbations gouvernementales avant que le médicament ne soit disponible pour tous.
Les tests sur les médicaments sont confrontés à des problèmes éthiques et biologiques. Les tests sur les humains font généralement partie d'un essai clinique et ont lieu vers la fin du parcours d'un médicament vers son utilisation publique. Avant cela, de nombreux tests ont été effectués sur des animaux. On entend de plus en plus souvent dire qu'il faut abandonner progressivement les tests sur les animaux, en partie à cause des différences entre la biologie animale et la biologie humaine. En d'autres termes, ce n'est pas parce qu'une chose fonctionne sur la souris qu'elle fonctionnera forcément sur l'être humain.
Un groupe de chercheurs universitaires issus de plusieurs institutions s'est associé à Jeff Schultz de Virginia Tech pour trouver une solution qui pourrait donner des résultats orientés vers l'humain avec des outils synthétiques. Leur approche ne nécessite ni sujets humains ni animaux. Au lieu de cela, elle utilise de nouvelles technologies pour créer des environnements de test hautement personnalisables. Les médicaments peuvent être testés avec des cellules, et non des créatures.
Financée par une subvention de 1,8 million de dollars des National Institutes of Health (NIH), l'équipe comprend :
- Amrinder Nain, professeur de génie mécanique à Virginia Tech
- Rafael Davalos, professeur titulaire de la chaire Margaret P. et John H. Weitnauer Jr. à Georgia Tech
- Seemantini Nadkarni, professeure agrégée, faculté de médecine de Harvard et hôpital général du Massachusetts
- Jeff Schultz, cofondateur de la société de microfluidique imprimée en 3D Phase Inc., qui a également obtenu trois diplômes du département des sciences des matériaux et de l'ingénierie de Virginia Tech
Entrer par effraction dans le cerveau
Les barrières physiologiques sont courantes dans le corps. L’une d’entre elles, appelée barrière hémato-encéphalique, est constituée d’un réseau de vaisseaux sanguins et de tissus. Sa fonction est de permettre aux substances utiles comme l’eau et l’oxygène de pénétrer dans le cerveau, tout en empêchant les substances nocives qui pourraient entraîner des maladies ou des tumeurs. Recréer cet environnement complexe pour les tests de médicaments est un défi, et il n’est pas rare que les essais cliniques échouent lorsqu’ils quittent le laboratoire.
Les traitements échouent dans les essais cliniques parce qu'ils ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique. La réalité est que les dispositifs créés en laboratoire ne fonctionnent pas et laissent passer trop de molécules. Cela donne de fausses informations sur le fait que les molécules peuvent passer, et lorsque vous entrez dans un essai clinique, les médicaments échouent parce que les conditions du cerveau humain n'ont pas été correctement reproduites.
Rafael Davalos, Georgia Tech
L'équipe s'attaque au problème grâce à la méthode d'impression 3D exclusive de Phase, qui permet de créer des dispositifs microfluidiques à des résolutions jusqu'alors inatteignables, mais qui sont également hautement reproductibles et évolutifs. Les dispositifs microfluidiques sont des dispositifs remarquablement petits dans lesquels les cellules et les fluides peuvent être manipulés pour créer un « organe sur une puce » qui imite le comportement et la fonction des organes humains. Bien que ce projet soit axé sur la barrière hémato-encéphalique, la technologie de base a de nombreuses applications pour d'autres organes tels que le foie, les poumons et la peau.
Schultz a consacré sa carrière à inventer et à développer des techniques d'impression 3D pour des start-ups et des conglomérats internationaux. Fort de cette expérience, il s'est tourné vers l'application de la flexibilité de l'impression 3D au monde biomédical.
« Nous construisons quelque chose qui imite de manière plus réaliste la géométrie du corps par rapport à d’autres dispositifs microfluidiques », a déclaré Schultz. « Exploiter la liberté de conception de l’impression 3D nous permet de créer des dispositifs qui ont la même courbure, la même taille de veines et la même fonctionnalité que le corps humain. Nous pouvons y placer des valves similaires à celles du cœur, habituées aux contraintes mécaniques pulsatoires. Cela nous donne l’occasion de voir des résultats plus proches de la réalité que si les cellules étaient posées à plat dans une boîte, ce qui est le cas dans d’autres dispositifs microfluidiques conventionnels, mais cela n’a pas encore été appliqué à la barrière hémato-encéphalique. »
Dispositifs synthétiques et cellules vivantes
Schultz et Davalos ont déjà collaboré sur de nouvelles méthodes d’impression 3D de dispositifs médicaux à l’aide de matériaux qui posaient jusqu’alors problème lors des essais de médicaments. Dans la première phase de ce projet, ils ont mis au point un moyen d’imprimer en 3D du polydiméthylsiloxane (PDMS), un polymère de silicone qui pourrait être utilisé pour imiter la barrière hémato-encéphalique. Ce projet a reçu 173 000 dollars du NIH.
« Le défi que nous avons cherché à relever concernait les matériaux », a déclaré Schultz. « Il n’existait aucun matériau pouvant être imprimé en 3D pour la microfluidique qui était largement reconnu comme étant sans danger pour les cellules. Le PDMS était utilisé depuis plus de deux décennies, mais il n’était pas imprimable en 3D. Nous avons entrepris de développer une technologie permettant d’imprimer en 3D ce matériau, ce que le NIH nous a financé pour la première phase du projet. »
Le matériau devait être sans danger pour les cellules afin que celles-ci puissent se développer sur la plateforme et fournir les conditions nécessaires pour tester la viabilité de divers médicaments. Pour fabriquer une barrière hémato-encéphalique artificielle, les cellules sanguines et tissulaires qui forment la barrière dans un corps vivant ont été cultivées sur la pièce imprimée en 3D, d'où le nom d'« organe sur puce ». L'avantage de l'impression 3D est que le cadre crée différentes voies et architectures, ce qui pourrait conduire à personnaliser la barrière hémato-encéphalique synthétique pour qu'elle corresponde à celle du patient.
Après avoir constaté le succès de la première phase, Schultz et Davalos ont vu des possibilités d’élargir le projet. Amrinder Nain disposait de l’expertise et des outils nécessaires à cette tâche et avait déjà collaboré avec Davalos.
L'équipe de Davalos a développé d'autres plateformes d'organes sur puce pour tester le comportement des processus biologiques à petite échelle. Philip Graybill, un récent diplômé de Virginia Tech au sein de l'équipe de Davalos, s'est concentré sur le développement de tels modèles microfluidiques de la barrière hémato-encéphalique ainsi que sur la façon dont les cellules individuelles réagissent aux signaux électromécaniques en utilisant la plateforme de nanofibres de Nain. Grâce à leur collaboration, Graybill a vu une opportunité d'intégrer une technologie dans une autre pour construire un modèle plus précis de ce qui se passe dans le cerveau.
Réaliser un maillage
Nain est spécialisé dans la recherche sur les membranes nanofibres qui fonctionnent de la même manière que les tissus vivants, créées à l'aide d'un réseau de fibres filées qui s'entrecroisent à l'échelle nanométrique. Ces membranes sont devenues la clé de la prochaine évolution du dispositif et ont aidé l'équipe à décrocher un deuxième financement du NIH. Le groupe de Davalos et Nain a récemment publié la toute première barrière hémato-encéphalique (BHE) ultra-mince et ultra-poreuse, qui est environ 70 % plus fine que les autres méthodes existantes pour l'étudier.
« L'avantage du réseau de fibres d'Amrinder (Nain) est qu'il est si fin que des cellules peuvent communiquer de chaque côté », explique Davalos. « Cela crée des jonctions serrées entre les cellules pour empêcher les produits thérapeutiques de passer à travers. »
C’est précisément le niveau de contrôle requis pour vérifier les résultats des essais cliniques. Grâce à ce développement, l’équipe a doté les futurs chercheurs d’un outil fiable et plus rapide pour tester les médicaments dans des environnements physiologiquement pertinents tout en minimisant les modèles animaux.
« Dans la barrière hémato-encéphalique, il y a une membrane physique », a déclaré Schultz. « La membrane en nanofibres d'Amrinder (Nain) imite l'épaisseur et la porosité du mécanisme d'un cerveau réel mieux que la plupart des imitateurs utilisés dans des dispositifs similaires. Lorsque nous avons proposé la phase deux au NIH, nous avons proposé d'utiliser ces membranes intégrées dans notre précédent dispositif microfluidique PDMS. »
Pour créer l'approche organe sur puce, chaque membre de l'équipe a fait appel à ses spécialités. Le processus se déroule généralement comme suit :
- L’équipe de Nain produit des imitations de membranes ultra-minces et nanoporeuses.
- L'équipe de Schultz reçoit la membrane, construit un modèle l'incluant, puis utilise un système développé par l'équipe de Nadkarni à Harvard pour tester le comportement du matériau.
- Les pièces finies sont envoyées à l'équipe de Davalos pour les équiper de cellules et effectuer les tests biologiques.
« Les technologies d'organes sur puce devraient devenir des protocoles de laboratoire standard au 21e siècle », a déclaré Nain. « Nos avancées technologiques ont permis de créer la BHE la plus fine du marché. Dans les prochaines itérations de conception, nous espérons respecter les dimensions et les architectures présentes dans le corps humain pour obtenir des résultats physiologiques en laboratoire. Une fois concrétisé, cela transformera la façon dont nous testons les médicaments et étudions la bio-ingénierie et la biophysique. »
