Le coronavirus respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) a touché des millions de personnes atteintes de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Bien que des vaccins soient disponibles pour prévenir les maladies graves et l’hospitalisation, il manque un traitement antiviral défini pour guérir l’infection.
Étude : Enisamium inhibe la synthèse d’ARN du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : Andrii Vodolazhskyi/Shutterstock
Les stratégies antivirales disponibles incluent le traitement avec du remdesivir ou du plasma de convalescent. Pourtant, ils ne peuvent être utilisés que dans les premiers stades de la maladie et n’ont reçu l’approbation de la FDA que pour une utilisation d’urgence. Le développement de stratégies complémentaires reste pertinent et nécessaire.
L’émergence continue de variants préoccupants (COV) est une autre préoccupation majeure, car les mutations peuvent aider le virus à échapper aux réactions immunitaires induites par les vaccins actuellement disponibles. Une cible clé pour le criblage de nouveaux médicaments est l’ARN polymérase du SRAS-CoV-2 responsable de la réplication virale dans les cellules hôtes.
L’enisamium est l’un des médicaments mis en évidence par l’Organisation mondiale de la santé comme candidat thérapeutique contre le SRAS-CoV-2. Enisamium est homologué pour une utilisation contre la grippe dans 11 pays, et il a été démontré qu’il réduisait l’excrétion du virus et améliorait la récupération des patients atteints de la grippe. Une étude récente a montré que VR17-04 – un métabolite du composé inhibe l’activité de l’ARN polymérase du virus de la grippe
Dans une étude publiée récemment dans la revue Biomédecine, les chercheurs ont étudié l’effet de l’enisamium sur la croissance et la prolifération des cellules Caco-2 et des cellules épithéliales bronchiques humaines normales (NHBE). Ils ont ensuite exploré la simulation de la dynamique moléculaire (MD) de VR17-04 et comment il a arrêté la réplication virale.
Détails de l’étude
Les chercheurs ont utilisé in vitro tests de biologie moléculaire pour analyser l’effet de l’enisamium sur le SRAS-CoV-2. Ils ont d’abord incubé des cellules Caco-2, une lignée cellulaire standard pour l’infection par le SRAS-CoV-2 en laboratoire, avec de l’iodure d’enisamium ou du chlorure d’enisamium pendant six heures, puis ont infecté les cellules traitées avec le SRAS-CoV-2.
Après 48 heures, l’inhibition de l’infection virale a été évaluée par coloration de l’antigène pour l’expression des nucléoprotéines virales et RT-qPCR pour la réplication du génome viral. Les chercheurs ont ensuite observé une réduction significative à la fois de l’expression des nucléoprotéines virales, une réduction de la capacité du SRAS-CoV-2 à lyser et à tuer les cellules hôtes (Caco-2), et une réduction exponentielle du nombre de copies du génome viral chez les personnes infectées. cellules en fonction de la concentration en enisamium.
Analyse de simulation MD et in vitro des tests d’activité ont suggéré que le métabolite VR17-04 se lie de manière réversible à l’ARN viral et empêche la réplication du matériel génétique en bloquant complètement les sites de transcription de l’ARN. Par conséquent, l’ARN viral ne parvient pas à se répliquer et ne peut pas se propager davantage.
De plus, l’utilisation d’un essai de mini-génome nouvellement établi a confirmé qu’Enisamium inhibe l’activité du SARS-CoV-2 nsp12/7/8.
L’équipe de chercheurs a également étudié le mécanisme par lequel le métabolite enisamium VR17-04 inhibe le complexe SARS-CoV-2 nsp12/7/8. Ils ont mesuré le spectre 1H NOESY de VR17-04 dans l’eau et ont découvert que VR17-04 adopte préférentiellement une conformation éclipsée.
Enfin, les chercheurs ont testé l’hypothèse selon laquelle VR17-04 pourrait former des interactions de paires de bases avec le modèle dans le site actif SARS-CoV-2 nsp12/7/8. Ils l’ont fait en amarrant VR17-04 dans le complexe SARS-CoV-2 nsp12/7/8 lié à l’ARN matrice et au monophosphate de remdesivir. Les résultats ont démontré que le VR17-04 pouvait être logé dans le site actif de la même manière que le remdesivir monophosphate. Une autre simulation MD en déduit que VR17-04 est capable de se lier à une base de cytosine ou d’adénine matrice dans le site actif de l’ARN polymérase du SRAS-CoV-2.
Implications de l’étude
Cette étude a mis en évidence les progrès du développement d’une thérapie antivirale contre le nouveau coronavirus. L’étude a montré avec succès que l’enisamium, précédemment approuvé pour la grippe dans 11 pays, pouvait inhiber l’infection par le SRAS-CoV-2 et la synthèse d’ARN viral sur des lignées cellulaires artificielles dans des conditions de laboratoire.
Contrairement au remdesivir, l’enisamium n’a pas besoin d’être administré dans la veine, ce qui permet son utilisation en dehors de l’hôpital. Cette étude est cruciale pour développer des thérapies antivirales pour guérir le COVID-19 plutôt que de dépendre de vaccins accélérés.
