Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de pré-impression, les chercheurs ont étudié les effets des mutations de pointe (S) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sur la restriction antivirale médiée par les protéines transmembranaires induites par l’interféron (IFITM) et les protéines de liaison au guanylate (GBP).
Les gènes stimulés par l’interféron (ISG), composants de l’immunité innée, codent pour des facteurs de restriction antiviraux qui agissent directement comme première ligne de défense contre les virus, dont le SRAS-CoV-2. Le GBP2/5 détecte une réponse à l’interféron activée en raison de l’attaque du SRAS-CoV-2 dans les cellules épithéliales des voies respiratoires humaines et cible collectivement les étapes clés de la réplication virale pour induire un état antiviral ; de même, les protéines IFITM agissent largement pour bloquer l’entrée du SRAS-CoV-2.
Curieusement, des mutations au sein du site de clivage de la furine (FCS) de la protéine S affectent ces facteurs de restriction antiviraux. Par conséquent, l’étude de l’effet de la restriction médiée par la GBP et l’IFITM est cruciale pour mieux comprendre comment les variantes dominantes du SRAS-CoV-2 préoccupantes (VOC) font évoluer leur FCS en acquérant des mutations pour améliorer leur infectivité et leur potentiel de transmission.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié si les facteurs de restriction antiviraux, tels que GBP1/5 et IFITM, pouvaient inhiber le clivage S se traduisant par une infectivité réduite du SRAS-CoV-2. Ils ont également testé si les mutations S ont fourni aux COV du SRAS-CoV-2 la capacité d’échapper à cette restriction ; en d’autres termes, ils ont évalué l’effet des mutations S sur la sensibilité aux facteurs de restriction endosomaux, y compris les IFITM.
Résultats de l’étude
L’analyse de l’étude a montré que les facteurs de restriction GBP2 et GBP5 inductibles par l’interféron interféraient avec le clivage par la furine des protéines S de Wuhan-Hu-1, Alpha, Delta et Omicron, similaire à l’inhibition de la furine par les GBP. De plus, l’exposition à la GBP a déplacé la voie d’entrée virale vers l’entrée endosomale. D’autre part, IFITM1, mais pas IFITM 2 ou 3 (principalement situés dans les endosomes) a inhibé l’infection par la lignée précoce Wuhan-Hu-1 du SRAS-CoV-2, ainsi que les COV Alpha et Delta.
En outre, ils ont observé une sensibilité différentielle des protéines S des COV aux GBP et à la restriction IFITM, car la restriction par GBP2/5 était corrélée à l’exigence différentielle du traitement S médié par la furine. Par conséquent, le S du coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) était sensible, mais le SRAS-CoV-1 était résistant à l’inhibition par la GBP.
Omicron est apparu comme un COV unique en ce qu’il est sensible à l’inhibition par GBP2/5 et IFITM1, 2 et 3 et évolue vers la voie d’entrée indépendante des protéases transmembranaires 2 (TMPRSS2). Il présentait moins de sensibilité à l’inhibiteur de TMPRSS2 Camostat et plus de sensibilité à l’inhibiteur de cathepsine E64d. De plus, il était significativement moins infectieux que les autres isolats du SRAS-CoV-2 sur les cellules Caco2 exprimant TMPRSS2.
De plus, Omicron contient la même mutation optimisant P681H FCS qu’Alpha ; en outre, il a une affinité accrue pour ACE2, tout comme Alpha et Delta. Ainsi, les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’Omicron serait résistant aux GBP dans les tests de pseudovirus (PV), comme les autres COV. Cependant, Omicron était sensible à GBP2/5, se comportant comme Wuhan-Hu-1. De plus, l’augmentation de l’incorporation d’Omicron S dans les PV ne les a pas sauvés de la restriction GBP ou IFITM.
Les données de l’étude ont révélé que l’évolution d’Alpha et de Delta S a également contribué à conférer une résistance à la restriction GBP, et cela n’était pas uniquement dû à l’acquisition d’un FCS amélioré.
Discussion et conclusions
Prises ensemble, les caractéristiques d’étude ont indiqué que SARS-CoV-2 évolue pour équilibrer l’entrée efficace de cellule hôte avec l’évasion des facteurs de restriction compartimentés. Ainsi, Omicron a remarquablement adapté son activité S, est devenu moins fusogène et est sensible à la restriction par GBP2/5 et IFITM1/2/3, qui interfèrent avec la fusion virale et l’entrée cellulaire.
De plus, par rapport à Wuhan-Hu-1, Omicron contient trois mutations uniques (Q954H, N969K et L981F) dans le domaine de répétition heptade 1 (HR1) de son S qui médie la fusion virale. Comme ces substitutions sont absentes dans les COV Alpha et Delta, elles peuvent également contribuer de manière significative aux différences entre Omicron et les autres COV dans le contexte de la fusion S, de la sensibilité à la restriction et du tropisme.
Dans l’ensemble, les mutations dans et autour du domaine de liaison au récepteur (RBD), du domaine N-terminal (NTD) et de la limite de clivage S1/S2 d’Omicron S pourraient contribuer au caractère distinctif du phénotype Omicron.
Selon les auteurs, des processus similaires se sont produits au cours de l’évolution du SRAS-CoV-2 chez les hôtes et, par conséquent, la nécessité d’échapper aux anticorps neutralisants est devenue la pression sélective dominante sur Omicron. Cette interaction entre l’évasion de l’immunité innée et adaptative, et les conséquences pour la transmission et le tropisme, continuera d’influencer l’évolution future du SARS-CoV-2. Par conséquent, lier cette évolution au phénotype pourrait être crucial pour développer des informations sur la compréhension de la biologie et de la pathogenèse du SRAS-CoV-2.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
