Les thérapies par interférence ARN (ARNi) ont suscité une attention considérable dans la recherche clinique en raison de leur potentiel pour traiter diverses maladies, notamment les troubles génétiques, les infections virales et le cancer. Ces thérapies peuvent cibler et inhiber les gènes responsables de maladies avec une grande précision, minimisant ainsi les effets hors cible et améliorant les résultats du traitement.
Alors que le nombre d'études sur les traitements basés sur l'ARN interférent augmente, il faut répondre aux questions sur la durée des bénéfices de l'ARN interférent et sur la possibilité d'affiner l'ARN interférent. Des scientifiques de l'Université du Maryland ont utilisé des vers ronds microscopiques comme modèle pour étudier les mécanismes à l'origine de l'ARN interférent et comment ils peuvent être optimisés pour une utilisation médicale chez l'homme. L'équipe a publié ses résultats dans la revue eVie le 20 août 2024.
Ces dernières années, l'interférence ARN a eu un réel impact sur le monde scientifique car elle peut être utilisée pour développer des médicaments qui réduisent au silence de manière sélective les gènes responsables de maladies. Nous la voyons déjà à l'œuvre dans des secteurs comme l'agriculture et certaines thérapies ARN interférent sont déjà approuvées pour un usage humain. L'ARN interférent est très prometteur, mais de nombreuses questions fondamentales subsistent quant à la manière de le rendre plus efficace.
Antony Jose, auteur principal de l'étude, professeur associé de biologie cellulaire et de génétique moléculaire à l'UMD
Dans le eVie Dans le cadre de cette étude, José et son équipe ont utilisé la modélisation quantitative, des simulations et des expériences sur les vers ronds pour étudier plus en profondeur le processus. Les chercheurs ont découvert que les effets du silençage génique pouvaient s'estomper avec le temps, mais ils ont été surpris d'apprendre que ces effets finissaient par disparaître même dans les cellules qui ne se divisent pas (cellules qui ne se reproduisent pas et ne se dupliquent pas).
« Il est logique de penser que des cellules en division constante pourraient éventuellement diluer un médicament à base d'ARN interférent », explique Jose. « Mais le plus étonnant est que l'efficacité du médicament soit perdue même dans les cellules qui ne se divisent pas. Étonnamment, cela s'applique également aux vers, où les ARN sont amplifiés, ce qui revient essentiellement à produire davantage de médicament. Nos travaux révèlent qu'il doit exister un mécanisme qui dégrade les effets de l'ARN interférent au fil du temps, et les chercheurs doivent prendre ce mécanisme en considération lors de l'élaboration de schémas posologiques pour les médicaments à base d'ARN interférent afin qu'ils puissent conserver leur efficacité aussi longtemps qu'ils sont nécessaires. »
Ces résultats soulignent la nécessité de prendre en compte la résistance aux médicaments lors du développement de traitements à base d’ARN interférent, selon Jose. Tout comme les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques, nous pouvons également devenir résistants au silençage au fil du temps.
« Si nous ne prenons pas en compte des facteurs tels que la longévité de nos interventions à base d'ARN, nous créerons toujours des traitements qui finiront par cesser de fonctionner », a noté José. « Au lieu de cela, nous devons tenir compte de la résistance dès le début du développement du médicament et réfléchir plus attentivement aux gènes à cibler pour que le médicament reste aussi efficace aussi longtemps que nécessaire. »
L'étude a également apporté de nouvelles informations sur la manière dont les différentes protéines régulatrices présentes dans les cellules des vers fonctionnent ensemble pour contrôler le silençage génique. L'équipe de José a mis en évidence trois protéines régulatrices importantes qui influencent le silençage génique et a découvert qu'elles fournissent de multiples voies interconnectées pour le contrôle de certains gènes ciblés. Pour les chercheurs, une meilleure compréhension de ces réseaux d'interactions pourrait conduire à des avancées dans le réglage fin des thérapies par ARN interférent pour un impact maximal sur les patients humains.
« La perte de certaines protéines peut rendre plus difficile l'inhibition de certains gènes, mais pas d'autres », a déclaré Jose. « Connaître la façon dont ces protéines interagissent pour affecter les gènes peut faire la différence lors de la conception de médicaments adaptés à un individu. »
L'équipe de José envisage d'étudier de plus près le processus de dégradation de l'ARN interférent et d'identifier les caractéristiques clés qui rendent certains gènes plus sensibles au silençage que d'autres. Ils espèrent que leurs recherches ouvriront la voie à des améliorations de cette classe de thérapies émergentes mais prometteuses.
« Notre objectif ultime est de catalyser les progrès vers des thérapies de silençage génique plus puissantes, plus durables et plus adaptées à un large éventail de maladies », a déclaré José.
Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health (prix n° R01GM111457 et R01GM124356) et par la National Science Foundation des États-Unis (prix n° 2120895).
