Un réseau de régulation de gènes dans les microbes intestinaux aurait-il pu évoluer ses machines moléculaires élaborées et étroitement régulées uniquement pour pomper les antibiotiques sans discrimination? Des chercheurs de l'Institut des sciences et de la technologie Autriche (ISTA) montrent qu'il s'agit d'une fonction auxiliaire. En maintenant les niveaux basaux d'activité génétique lorsque le réseau est à l'état désactivé, ces gènes garantissent que les bactéries restent en forme et adaptables à leur environnement très variable dans l'intestin. Les résultats ont été publiés dans PNA.
C'est l'histoire d'un terme impropre. Et une immense machine moléculaire complexe à cela, étroitement régulée comme une montre suisse. Ou est-ce? Le mar le réseau de gènes a été découvert et nommé dans le contexte de multiple unntibiotique rESISTANCE. Dans le même temps, c'est l'un des réseaux de régulation des gènes les plus complexes dans les bactéries intestinales connues à ce jour, avec une interaction complexe de gènes qui l'allument ou désactivent. De plus, il montre la fonction du gène pulsatile « qui fuit » lorsqu'elle est censée être éteinte. Alors, comment une telle élément d'ingénierie de haute technologie existe-t-elle dans un organisme monnaie courante, et pourquoi « fuient-t-elle » malgré une régulation étroitement réglementée?
Une équipe de chercheurs de l'Institut des sciences et de la technologie Autriche (ISTA) dirigée par l'ancien postdocte Kirti Jain et le professeur Calin Guet ont démontré une fonction clé surprenante pour le mar Système, lorsque le réseau de gènes est censé être éteint. Ses impulsions chevauchent à peu près les cycles d'alimentation des hôtes, aidant ainsi les microbes à se développer et à s'adapter à leur environnement en constante évolution dans l'intestin. « Nous ne connaissons pas un autre mécanisme qui a été sélectionné en hors état », explique Guet, mettant en évidence l'aspect surprenant des résultats.
Activité qui fuit ou pertinence fonctionnelle?
Le mar le système est bien étudié dans les bactéries intestinales Escherichia colisans aucun doute en raison de son rôle dans la résistance multi-antibiotique multiple, à partir de laquelle il a obtenu son nom. Pourtant, bien qu'il soit étroitement réglementé, il présente toujours un niveau mesurable d'expression pulsatile à son état hors de son état. « Cette observation semble contre-intuitive », explique Jain, le premier auteur de l'étude. « Si le mar Le système a évolué sous une forte pression sélective pour être étroitement contrôlée, pourquoi permet-elle toujours une expression basale de bas niveau? Ne devrait-il pas garantir que les gènes en aval cible ne sont activés que lorsque cela est nécessaire? Cette expression basale pourrait-elle servir un rôle adaptatif ou avoir une pertinence fonctionnelle? « Ce paradoxe a motivé Jain, Guet et leurs collaborateurs chez ISTA pour répondre à ces questions fondamentales sur l'évolution et la fonction de l'expression des gènes basaux dans le mar système.
Régulation serrée et un signal de « démarrage » rare
Surtout dans le contexte de la régulation des gènes, l'expression des gènes basale est souvent négligé. En effet, un objectif plus élevé est fixé sur les états ON ou hors des réseaux génétiques plutôt que sur les nuances de l'expression de bas niveau.
Travailler sur le mar Système, j'ai fini par apprécier son mécanisme de régulation complexe. J'étais particulièrement intéressé par le fait que sa fonction la plus étudiée, la résistance aux antibiotiques, n'est qu'un aspect de cette horloge moléculaire élaborée. «
Kirti Jain, premier auteur
Ainsi, avec Guet, le scientifique principal Robert Hauschild, le professeur Gašper Tkačik et d'autres collègues de l'ISTA, elle a décidé de comprendre le mar La fonction du système au-delà des antibiotiques.
Un aspect unique du mar Le système est le premier signal de démarrage de transcription qu'il porte, le code qui lance l'activité génétique. Ce soi-disant «codon de démarrage» a un code GTG inhabituel (guanine-thymine-guanine), moins couramment trouvé dans l'ADN des bactéries et d'autres organismes. Cependant, ce code inhabituel est conservé dans tous les microbes intestinaux à côté E. coli au début de leur mar Systèmes. Soupçonnant que ce codon de départ inhabituel joue un rôle dans le mar L'activité pulsatile du système dans son état hors de son état, l'équipe l'a muté à d'autres séquences de codon de démarrage. Ce faisant, ils ont constaté que cette modification génétique apparemment triviale modifiait considérablement le mar L'expression du système, augmentant ou diminuant considérablement. D'un autre côté, le rare codon de démarrage dans les bactéries de type sauvage a fait que les impulsions d'expression correspondent à peu près aux modèles de l'apport alimentaire de l'hôte. Ces impulsions d'activité génétique à l'état désactivé ont aidé les microbes intestinaux à adapter leur croissance à leur environnement changeant en dépassant ceux qui n'ont pas pulsé. « Nos résultats révèlent que le choix de différents codons de démarrage peut être un bouton génétique très efficace pour affiner la dynamique des réseaux de régulation des gènes complexes », explique Jain.
Pompes et fonctions auxiliaires
Après avoir identifié le mécanisme moléculaire qui a probablement donné le mar Système Un avantage évolutif de la condition physique, les chercheurs ont fait valoir que cela permettait aux fonctions auxiliaires d'évoluer. De telles fonctions auxiliaires comprennent l'activation des «pompes» moléculaires géantes et élaborées pour éliminer les antibiotiques des bactéries intestinales. Les rapports précédents ont suggéré que ces pompes ont probablement évolué comme mécanisme de protection pour éliminer les toxines ingérées par l'hôte. En fait, ces pompes ne sont pas très discriminantes dans leur action, car elles reconnaissent une structure moléculaire répandue trouvée dans de nombreuses molécules organiques. Une telle fonction est très «coûteuse» pour les microbes à maintenir. Ainsi, l'avoir comme le mar La fonction principale du système serait délétère pour les ressources des bactéries intestinales, c'est-à-dire leur forme physique et leur survie.
La présente étude lance un nouveau éclairage sur les systèmes qui régissent la résistance aux antibiotiques et pourraient ainsi aider les scientifiques à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des mesures de santé publique efficaces. De plus, il soutient la suggestion antérieure par laquelle le mar le système pourrait être plus surmultiple undaptatif rEspune «plutôt que« une résistance aux antibiotiques multiples ». « En tant que principal à retenir de ce projet, je voudrais souligner l'importance de poser des questions fondamentales mais négligées et de réexaminer les observations à la lumière des progrès technologiques », explique Jain. « Je suis heureux que Calin m'a donné la possibilité d'explorer de telles questions et de me soutenir, moi et le projet, contre toute attente. De plus, le fait que Robert et Gašper avec leur expertise interdisciplinaire à bord ont remodelé comment j'ai abordé l'analyse. De telles collaborations mettent en évidence la recherche diversifiée et interdisciplinaire à l'ISTA. »
