Une étude comparant la signature d'expression génique de la maladie d'Alzheimer à celles provoquées par 1 300 médicaments approuvés a trouvé une combinaison de deux médicaments contre le cancer qui pourraient traiter la forme la plus courante de démence.
Les scientifiques de l'UC San Francisco et des instituts Gladstone ont identifié des médicaments contre le cancer qui promettent d'inverser les changements qui se produisent dans le cerveau pendant la maladie d'Alzheimer, potentiellement ralentissant ou même inversant ses symptômes.
L'étude a d'abord analysé comment la maladie d'Alzheimer a modifié l'expression des gènes dans les cellules uniques du cerveau humain. Ensuite, les chercheurs ont recherché des médicaments existants déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) et provoquent les changements opposés à l'expression des gènes.
Ils recherchaient spécifiquement des médicaments qui inverseraient les changements d'expression génique dans les neurones et dans d'autres types de cellules cérébrales appelées glia, qui sont toutes endommagées ou modifiées dans la maladie d'Alzheimer.
Ensuite, les chercheurs ont analysé des millions de dossiers médicaux électroniques pour montrer que les patients qui ont pris certains de ces médicaments dans le cadre de leur traitement pour d'autres conditions étaient moins susceptibles d'obtenir la maladie d'Alzheimer.
Lorsqu'ils ont testé une combinaison des deux principaux médicaments – qui sont tous deux des médicaments contre le cancer – dans un modèle de souris d'Alzheimer, cela a réduit la dégénérescence cérébrale chez les souris et a même restauré leur capacité à se souvenir.
La maladie d'Alzheimer est livrée avec des changements complexes dans le cerveau, ce qui a rendu difficile l'étude et le traitement, mais nos outils de calcul ont ouvert la possibilité de s'attaquer directement à la complexité. Nous sommes ravis que notre approche de calcul nous ait conduits à une thérapie combinée potentielle pour la maladie d'Alzheimer sur la base des médicaments existants approuvés par la FDA. »
Marina Sirota, PhD, directrice intérimaire de l'UCSF Bakar Computational Health Sciences Institute, professeur de pédiatrie, et auteur co-senor du journal
Les résultats sont apparus dans Cellule Le 21 juillet. La recherche a été financée en partie par les National Institutes of Health et la National Science Foundation.
Les mégadonnées des patients et des cellules indiquent une nouvelle thérapie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer affecte 7 millions de personnes aux États-Unis et provoque une baisse incessante de la cognition, de l'apprentissage et de la mémoire. Pourtant, des décennies de recherche n'ont produit que deux médicaments approuvés par la FDA, dont aucun ne peut ralentir de manière significative cette baisse.
« La Alzheimer est probablement le résultat de nombreuses altérations de nombreux gènes et protéines qui, ensemble, perturbent la santé du cerveau », a déclaré Yadong Huang, MD, PhD, chercheur principal et directeur du Center for Translational Advancement à Gladstone, professeur de neurologie et de pathologie à l'UCSF, et co-auteur co-ennior de l'article. « Cela le rend très difficile pour le développement de médicaments – qui produit traditionnellement un médicament pour un seul gène ou protéine qui entraîne une maladie. »
L'équipe a pris des données accessibles au public à partir de trois études sur le cerveau d'Alzheimer qui ont mesuré l'expression des gènes monocellulaires dans les cellules cérébrales des donneurs décédés avec ou sans maladie d'Alzheimer. Ils ont utilisé ces données pour produire des signatures d'expression génique pour la maladie d'Alzheimer dans les neurones et la glie.
Les chercheurs ont comparé ces signatures à celles trouvées dans la carte de connectivité, une base de données de résultats en testant les effets de milliers de médicaments sur l'expression des gènes dans les cellules humaines.
Sur 1 300 médicaments, 86 ont inversé la signature d'expression des gènes de la maladie d'Alzheimer dans un type de cellule, et 25 ont inversé la signature dans plusieurs types de cellules dans le cerveau. Mais seulement 10 avaient déjà été approuvés par la FDA pour une utilisation chez l'homme.
Parcourir les dossiers hébergés dans l'entrepôt de données de santé UC, qui comprend des informations de santé anonymisées sur 1,4 million de personnes de plus de 65 ans, le groupe a constaté que plusieurs de ces médicaments semblaient avoir réduit le risque de développer la maladie d'Alzheimer au fil du temps.
« Grâce à toutes ces sources de données existantes, nous sommes passés de 1 300 médicaments, à 86, à 10, à seulement 5 », a déclaré Yaqiao Li, PhD, ancien étudiant diplômé de l'UCSF dans le laboratoire de Sirota qui est maintenant un érudit postdoctoral dans le laboratoire de Huang à Gladstone et l'auteur principal du journal. « En particulier, les riches données recueillies par tous les centres de santé de l'UC nous ont indiqué directement vers les médicaments les plus prometteurs. C'est un peu comme un simulation d'essai clinique. »
Une thérapie combinée prête pour les heures de grande écoute
Li, Huang et Sirota ont choisi 2 médicaments contre le cancer des 5 principaux candidats pour les tests de laboratoire. Ils prédisaient un médicament, le létrozole, remédierait à l'Alzheimer dans les neurones; Et un autre, l'irinotécan, aiderait la glie. Le létrozole est généralement utilisé pour traiter le cancer du sein; L'irinotécan est généralement utilisé pour traiter le cancer du côlon et du poumon.
L'équipe a utilisé un modèle de souris de maladie d'Alzheimer agressive avec de multiples mutations liées à la maladie. Au fur et à mesure que les souris vieillissaient, les symptômes ressemblant à Alzheimer ont émergé et ils ont été traités avec un ou les deux médicaments.
La combinaison des deux médicaments contre le cancer a inversé plusieurs aspects d'Alzheimer dans le modèle animal. Il a défait les signatures d'expression génique dans les neurones et la glie qui avaient émergé à mesure que la maladie progressait. Il a réduit à la fois la formation de touffes toxiques des protéines et la dégénérescence cérébrale. Et, surtout, il a restauré la mémoire.
« C'est tellement excitant de voir la validation des données de calcul dans un modèle de souris d'Alzheimer largement utilisé », a déclaré Huang. Il s'attend à ce que la recherche progresse bientôt vers un essai clinique afin que l'équipe puisse tester directement la thérapie combinée chez les patients d'Alzheimer.
« Si des sources de données complètement indépendantes, telles que les données d'expression monocellulaire et les enregistrements cliniques, nous guident vers les mêmes voies et les mêmes médicaments, puis résoudre Alzheimer dans un modèle génétique, alors nous sommes peut-être sur quelque chose », a déclaré Sirota. « Nous espérons que cela peut être rapidement traduit par une véritable solution pour des millions de patients atteints d'Alzheimer. »
