Les scientifiques du Yale Cancer Center ont découvert de nouvelles conséquences de mutations génétiques spécifiques qui jouent un rôle dans le développement des syndromes myélodysplasiques (SMD) et de la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Environ la moitié des patients diagnostiqués avec un SMD et 10 % des patients atteints de LAM présentent des mutations du facteur d’épissage entraînant une production inefficace de cellules sanguines et une malignité. La nouvelle recherche a révélé que les mutations du facteur d’épissage U2AF1 améliorent la capacité des cellules cancéreuses à réagir et à survivre au stress. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans Molecular Cell.
Les mutations du facteur d’épissage sont particulièrement fréquentes dans les SMD et la leucémie, mais se produisent également dans d’autres cancers. L’épissage de l’ARN est un processus fondamental expliquant la diversité cellulaire. Le code génétique est transcrit de l’ADN aux molécules d’ARN, qui doivent être traitées pour fonctionner correctement. Pendant l’épissage, les molécules d’ARN sont coupées et des morceaux sélectionnés sont reconnectés par des facteurs d’épissage, y compris U2AF1. Les mutations dans les facteurs d’épissage entraînent des erreurs dans ce processus.
Dans la nouvelle étude, l’équipe de recherche a démontré que les mutations dans U2AF1 modifient la liaison, l’épissage et le renouvellement de l’ARN de nombreux ARN, et améliorent la formation de ce qu’on appelle des granules de stress, des condensats biomoléculaires d’ARN et de protéines, qui interviennent dans l’adaptation cellulaire au stress. Cette amélioration de la réponse au stress peut expliquer l’avantage clonal des cellules mutantes et le développement de MDS ou AML.
« La découverte que les mutations U2AF1 améliorent la formation de granules de stress peut ouvrir de nouvelles voies pour prévenir ou traiter les syndromes myélodysplasiques et la leucémie myéloïde aiguë », a déclaré Giulia Biancon, PhD, associée postdoctorale au laboratoire Halene du Yale Cancer Center et auteur principal de l’article.
« Cette découverte a été possible en développant de nouvelles méthodes expérimentales et analytiques intégrant des données volumineuses. Le mécanisme de formation de granules de stress accru n’a pas été facile à détecter, car il n’est pas causé par un seul changement important d’une molécule d’ARN, mais par la somme de plusieurs petits changements à des centaines de molécules d’ARN », a déclaré Toma Tebaldi, PhD, maintenant professeur adjoint à l’Université de Trento, professeur adjoint adjoint à la Yale School of Medicine et co-auteur principal de l’article.
Les SMD sont plus fréquents chez les patients de plus de 70 ans et sont des affections qui peuvent survenir lorsque les cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse deviennent anormales. L’AML commence également dans la moelle osseuse et est le plus souvent diagnostiquée chez les patients âgés, mais le plus souvent, elle se déplace également rapidement dans le sang.
« Notre découverte selon laquelle les mutations dans U2AF1 modifient la formation de granules de stress via une liaison et un épissage aberrants de l’ARN nous amène à croire que ce mécanisme pourrait sous-tendre la pathogénicité des autres mutations courantes du facteur d’épissage dans le SMD. S’il s’agit d’un mécanisme plus universel, nous pourrions l’exploiter pour de nouveaux traitements pour ces maladies », a déclaré Stephanie Halene, MD, PhD, chef du service d’hématologie au Yale Cancer Center, Arthur H. et Isabel Bunker, professeur agrégé de médecine (hématologie), et auteur principal de l’article.
Le financement de l’étude a été assuré en partie par le Yale Cancer Center, la Fondation Edward P. Evans, les National Institutes of Health, l’État du Connecticut dans le cadre du Regenerative Medicine Research Fund et le Yale Cooperative Center of Excellence in Hematology (YCCEH).
De plus, les auteurs suivants de Yale ont contribué à cette étude : Poorval Joshi, Joshua Zimmer, Torben Hunck, Yimeng Gao, Mark Lessard, Edward Courchaine, Andrew Barentine, Martin Machyna, Valentina Botti, Ashley Qin, Rana Gbyli, Amisha Patel, Yuanbin Song, Lea Kiefer, Nils Neuenkirchen, Haifan Lin, Joerg Bewersdorf, Matthew D Simon, Karla M Neugebauer.
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