Dans la découverte de médicaments, la dégradation ciblée des protéines est une méthode qui élimine sélectivement les protéines pathogènes. Une équipe de scientifiques de l'Université de Californie à Riverside a utilisé une nouvelle approche pour identifier les dégradeurs de protéines qui ciblent Pin1, une protéine impliquée dans le développement du cancer du pancréas.
L'équipe rapporte aujourd'hui dans le Actes de l'Académie nationale des sciences qu'elle a conçu des agents qui non seulement se lient étroitement à Pin1, mais sont également conçus pour provoquer sa déstabilisation et sa dégradation cellulaire – ; une découverte qui pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies contre le cancer.
Dirigée par Maurizio Pellecchia, professeur de sciences biomédicales à l'École de médecine UCR, l'équipe a découvert que les dégradants, fabriqués en laboratoire, agissent comme des « pieds de biche moléculaires » qui ouvrent la structure de Pin1, la rendant moins stable.
« Cette stratégie de « pied de biche moléculaire » est potentiellement une méthode prometteuse en matière de découverte de médicaments et de pharmacologie », a déclaré Pellecchia, titulaire de la chaire Daniel Hays en recherche sur le cancer à l'UCR. « Nos agents ciblant Pin1 non seulement se lient puissamment à Pin1, mais le déstabilisent également, et cette déstabilisation conduit à sa dégradation dans diverses lignées de cellules cancéreuses humaines. Cette stratégie pourrait offrir une voie supplémentaire pour développer des agents capables de cibler et de dégrader plus efficacement les protéines nocives. »
L’intérêt des chercheurs pour l’étude de Pin1 était double. Ils voulaient identifier des molécules puissantes susceptibles de dégrader Pin1. Ils voulaient également étudier le rôle de Pin1 dans la diaphonie entre les cellules cancéreuses pancréatiques et le microenvironnement tumoral – ; macrophages et fibroblastes associés au cancer – ; où la broche 1 est également exprimée. Les macrophages sont un type de globules blancs. Les fibroblastes associés au cancer sont des cellules qui jouent un rôle clé dans le développement et la progression des tumeurs.
Pin1 est une enzyme à action rapide impliquée dans de nombreux processus cellulaires et impliquée dans la formation de tumeurs. Il est surexprimé dans de nombreuses tumeurs et sa carence supprime considérablement la progression du cancer. Son niveau d'expression est beaucoup plus élevé dans les fibroblastes associés au cancer et dans les cellules cancéreuses du pancréas.
Le cancer du pancréas est particulièrement difficile à traiter car un tissu hautement fibreux recouvre les cellules cancéreuses du pancréas. En conséquence, il est difficile pour les traitements d’atteindre efficacement les cellules cancéreuses du pancréas. Nous voulons comprendre les interactions entre les fibroblastes associés au cancer et les cellules cancéreuses du pancréas. Nous pensons que Pin1 pourrait jouer un rôle majeur dans cette diaphonie. »
Maurizio Pellecchia, professeur de sciences biomédicales, École de médecine UCR
Pellecchia a expliqué que si son équipe peut tuer les fibroblastes associés au cancer grâce à l'inhibition de Pin1, il est alors possible que les cellules cancéreuses du pancréas soient plus sensibles aux agents anticancéreux. La difficulté jusqu'à présent, a déclaré Pellecchia, a été de savoir comment obtenir des inhibiteurs puissants et sélectifs de Pin1, capables de pénétrer dans les fibroblastes et/ou les cellules cancéreuses associés au cancer et, en même temps, de bloquer la fonction de Pin1, voire d'éliminer complètement Pin1 en induisant sa dégradation.
« Notre dégradateur moléculaire, le » pied-de-biche « , ouvre la structure de Pin1, sa cible », a déclaré Pellecchia. « Nous sommes enthousiasmés par ce mécanisme car nous pensons qu'il est unique et pourrait être applicable à d'autres cibles médicamenteuses. Induire sa dégradation cellulaire est un moyen beaucoup plus efficace de contrecarrer l'activité d'une enzyme oncogène surexprimée que de simplement l'inhiber. »
Pellecchia collabore avec des chercheurs de la Ville de l'Espoir dans le cadre d'une subvention de collaboration du National Cancer Institute qui aborde les disparités en matière de santé dans la recherche sur le cancer. L'effort évaluera dans quelle mesure les dégradateurs moléculaires identifiés par l'équipe de Pellecchia inhibent les fibroblastes associés au cancer chez les patients touchés par le cancer du pancréas et d'autres cancers gastro-intestinaux.
« Notre collaboration aimerait voir si nous pouvons administrer ces agents à des patients atteints d'un cancer du pancréas ou à d'autres patients développant des métastases péritonéales, souvent associées à l'activité des fibroblastes associées au cancer », a déclaré Pellecchia. « En fin de compte, nous espérons développer nos agents en nouveaux traitements contre le cancer dans le cadre de cette collaboration. »
Selon Pellecchia, il serait peut-être possible pour les sociétés pharmaceutiques de développer des traitements susceptibles de provoquer à la fois une déstabilisation de la cible et sa dégradation.
« Il s'agit d'une nouvelle modalité cible potentielle pour les futurs médicaments », a-t-il déclaré. « De plus, les inhibiteurs de Pin1 qui peuvent provoquer très efficacement la dégradation de Pin1 pourraient avoir un impact majeur sur un certain nombre de cancers, et pas seulement sur le cancer du pancréas, en raison de leur effet sur les fibroblastes associés au cancer. »
Pellecchia a été rejoint dans la recherche par Giulia Alboreggia, la première auteure de l'article, et Parima Udompholkul, qui travaillent dans son laboratoire ; et Isaac Rodriguez et Gregor Blaha. Rodriguez travaille dans le laboratoire de Blaha.
La recherche a été financée en partie par des subventions des National Institutes of Health.
Le titre de l'article est « Dégradation ciblée de Pin1 par des composés déstabilisants de protéines ».
