Une étude de Ludwig Cancer Research a identifié un nouvel exemple dans lequel la mutation simultanée de deux gènes non essentiels – dont aucun n'est vital à lui seul pour la survie des cellules – peut provoquer la mort des cellules cancéreuses.
Dirigé par Richard Kolodner, membre de Ludwig San Diego, et publié dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, l'étude démontre également que cette synergie mortelle, ou «létalité synthétique», peut être répliquée par une molécule semblable à un médicament et pourrait être exploitée pour la thérapie du cancer.
Le développement et l'approbation par la FDA d'une nouvelle génération de médicaments, appelés inhibiteurs de PARP, pour traiter les tumeurs malignes avec des défauts dans les gènes suppresseurs de tumeur BRCA1 et BRCA2, qui sont impliqués dans le cancer du sein, de l'ovaire et de nombreux autres types de cancers, a suscité un intérêt considérable pour l'exploitation interactions létales synthétiques pour le développement de thérapies contre le cancer.
Les scientifiques, y compris le groupe de Kolodner, sont à la recherche d'autres interactions létales synthétiques dans les cancers. «Les inhibiteurs de PARP sont une grande avancée, mais ils ne sont pas parfaits», déclare Kolodner. « Les patients peuvent devenir résistants, il est donc toujours nécessaire de disposer de traitements nouveaux et meilleurs. »
S'appuyant sur des études menées sur des cellules de levure, Kolodner et ses collègues ont découvert que la désactivation ou la suppression de FEN1, un gène de mammifère important pour la réplication et la réparation de l'ADN, est préjudiciable aux cellules cancéreuses avec des formes mutantes de BRCA1 et 2. « Nous avons fourni des données qui devrait amener les gens à considérer FEN1 comme une cible thérapeutique potentiellement intéressante et a démontré comment la levure peut être utilisée pour prédire toute une gamme d'interactions létales synthétiques, qui peuvent ensuite être validées dans des lignées cellulaires cancéreuses de bonne foi avec des outils génétiques », explique Kolodner.
Dans des travaux antérieurs utilisant la levure Saccharomyces cerevisiae comme modèle pour identifier et étudier les gènes qui soutiennent l'intégrité du génome, Kolodner et ses collègues ont découvert que le gène RAD27 a des interactions létales synthétiques avec 59 autres gènes de levure non essentiels. Deux de ces gènes sont RAD51 et RAD52, qui jouent un rôle dans la recombinaison de l'ADN.
FEN1 est un équivalent proche, ou homologue, de RAD27 chez les mammifères. Sur la base de leurs études sur les levures, Kolodner et ses collègues ont prédit que FEN1 aurait des interactions létales synthétiques avec BRCA1 et BRCA2, qui fonctionnent dans la même voie biochimique chez les mammifères que RAD51 et RAD52 dans la levure.
Pour tester cette hypothèse, ils ont synthétisé quatre molécules bloquant FEN1 et ont utilisé la meilleure d'entre elles, C8, pour supprimer l'activité FEN1 dans des lignées cellulaires cancéreuses avec ou sans mutations BRCA. C8 s'est avéré être un tueur efficace des cellules BRCA mutantes.
Ils ont ensuite démontré que la perturbation génétique de l'expression de FEN1 avait les mêmes effets que C8 sur les cellules BRCA mutantes, confirmant que C8 fonctionnait en induisant une létalité synthétique.
Enfin, les scientifiques ont greffé des tumeurs sensibles au C8 et résistantes au C8 chez des souris et ont montré que C8 inhibait significativement la croissance des tumeurs sensibles au C8 mais pas les tumeurs résistantes au C8. Fait intéressant, toutes les lignées de cellules cancéreuses et les tumeurs qui ont répondu au traitement C8 n'étaient pas déficientes en BRCA, ce qui indique que FEN1 a également des interactions létales synthétiques avec d'autres gènes.
Ces résultats identifient FEN1 comme une nouvelle cible pour les médicaments destinés à traiter une variété de tumeurs malignes par l'induction d'une létalité synthétique. Ils démontrent également que les cribles à base de levure sont un outil puissant pour accélérer la découverte d'interactions létales synthétiques ayant une valeur thérapeutique potentielle – un projet en cours dans le laboratoire Kolodner.
La source:
Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer
Référence du journal:
Guo, E., et al. (2020) Endonucléase FEN1 comme cible thérapeutique pour les cancers humains présentant des défauts de recombinaison homologue. Actes de l'Académie nationale des sciences. doi.org/10.1073/pnas.2009237117.
