Les scientifiques ont développé deux nouveaux médicaments candidats pour potentiellement traiter la dépendance et la dépression, sur le modèle de la pharmacologie d’une plante médicinale psychédélique africaine traditionnelle appelée ibogaïne. À très faibles doses, ces nouveaux composés ont pu atténuer les symptômes des deux affections chez la souris.
Les conclusions, publiées le 2 mai dans Cellule, s’est inspiré de l’impact de l’ibogaïne sur le transporteur de la sérotonine (SERT), qui est également la cible des antidépresseurs ISRS comme la fluoxétine (Prozac). Une équipe de scientifiques des universités UCSF, Yale et Duke a virtuellement examiné 200 millions de structures moléculaires pour trouver celles qui bloquaient le SERT de la même manière que l’ibogaïne.
Certaines personnes ne jurent que par l’ibogaïne pour traiter la dépendance, mais ce n’est pas un très bon médicament. Il a de mauvais effets secondaires et son utilisation n’est pas approuvée aux États-Unis. Nos composés imitent un seul des nombreux effets pharmacologiques de l’ibogaïne et reproduisent toujours ses effets les plus souhaitables sur le comportement, du moins chez la souris.
Brian Shoichet, PhD, co-auteur principal et professeur à l’UCSF School of Pharmacy
Des dizaines de scientifiques des laboratoires de Shoichet, Allan Basbaum, PhD, et Aashish Manglik, MD, PhD, (UCSF); Gary Rudnick, Ph.D., (Yale); et Bill Wetsel, PhD, (Duke) ont aidé à démontrer la promesse réelle de ces nouvelles molécules, qui ont été initialement identifiées à l’aide des méthodes d’amarrage informatique de Shoichet.
L’amarrage consiste à tester systématiquement des structures chimiques virtuelles pour se lier à une protéine, permettant aux scientifiques d’identifier de nouvelles pistes médicamenteuses sans avoir à les synthétiser en laboratoire.
« Ce type de projet commence par visualiser quels types de molécules s’intégreront dans une protéine, ancrer la bibliothèque, optimiser, puis s’appuyer sur une équipe pour montrer que les molécules fonctionnent », a déclaré Isha Singh, PhD, co-premier auteur du papier qui a fait le travail en tant que postdoc dans le laboratoire de Shoichet. « Maintenant, nous savons qu’il y a beaucoup de potentiel thérapeutique inexploité dans le ciblage du SERT. »
L’ibogaïne se trouve dans les racines de la plante iboga, originaire d’Afrique centrale, et utilisée depuis des millénaires lors de rituels chamaniques. Aux XIXe et XXe siècles, des médecins en Europe et aux États-Unis ont expérimenté son utilisation dans le traitement de diverses affections, mais le médicament n’a jamais été largement accepté et a finalement été rendu illégal dans de nombreux pays.
Une partie du problème, a expliqué Shoichet, est que l’ibogaïne interfère avec de nombreux aspects de la biologie humaine.
« L’ibogaïne se lie à hERG, ce qui peut provoquer des arythmies cardiaques, et d’un point de vue scientifique, c’est un médicament » sale « , se liant à de nombreuses cibles au-delà du SERT », a déclaré Shoichet. « Avant cette expérience, nous ne savions même pas si les avantages de l’ibogaïne provenaient de sa liaison au SERT. »
Shoichet, qui a utilisé l’amarrage sur les récepteurs cérébraux pour identifier des médicaments pour traiter la dépression et la douleur, s’est intéressé au SERT et à l’ibogaïne après que Rudnick, un expert du SERT à Yale, ait passé un congé sabbatique dans son laboratoire. Singh a repris le projet en 2018, dans l’espoir de transformer le buzz autour de l’ibogaïne en une meilleure compréhension du SERT.
Il s’agissait de la première expérience d’amarrage du laboratoire Shoichet sur un transporteur – une protéine qui déplace les molécules dans et hors des cellules – plutôt que sur un récepteur. Un cycle d’amarrage a réduit la bibliothèque virtuelle de 200 millions à seulement 49 molécules, dont 36 pouvaient être synthétisées. Le laboratoire de Rudnick les a testés et a découvert que 13 inhibaient le SERT.
L’équipe a ensuite organisé des « soirées d’amarrage » guidées par la réalité virtuelle pour aider Singh à hiérarchiser cinq molécules à optimiser. Les deux inhibiteurs de SERT les plus puissants ont été partagés avec les équipes de Basbaum et Wetsel pour des tests rigoureux sur des modèles animaux de dépendance, de dépression et d’anxiété.
« Tout d’un coup, ils ont éclaté ; c’est à ce moment-là que ces médicaments semblaient beaucoup plus puissants que même la paroxétine [Paxil] », a déclaré Shoichet.
Manglik, un expert en cryo-microscopie électronique (cryo-EM), a confirmé que l’un des deux médicaments, surnommé ‘8090, s’intégrait au SERT au niveau atomique d’une manière qui ressemblait étroitement aux prédictions informatiques de Singh et Shoichet. Les médicaments ont inhibé le SERT de la même manière que l’ibogaïne, mais contrairement au psychédélique, leur effet était puissant et sélectif, sans effets secondaires sur un panel de centaines d’autres récepteurs et transporteurs.
« Avec ce type de puissance, nous espérons avoir une meilleure fenêtre thérapeutique sans effets secondaires », a déclaré Basbaum. « Diminuer la dose de près de 200 fois pourrait faire une grande différence pour les patients.
Shoichet a soumis les structures des deux nouvelles molécules à Sigma Aldrich, la société de fabrication de produits chimiques, dans le but de les rendre disponibles pour des tests supplémentaires par d’autres scientifiques, tout en continuant à rechercher des molécules plus précises.
Alors que des millions de patients continuent de souffrir de dépression ou de dépendance, de nouvelles thérapies prospectives sont nécessaires.
« C’est vraiment ainsi que la science devrait être faite », a déclaré Basbaum. « Nous avons pris un groupe avec une expertise dans des domaines disparates et avons trouvé quelque chose qui pourrait vraiment faire la différence. »
