Dans un article récent publié dans la revue Frontières en immunologiedes chercheurs de toute l’Europe ont étudié les schémas de méthylation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) dans le groupe de lymphocytes T de différenciation (CD)4+ provenant de patients atteints de psoriasis et d’arthrite psoriasique (RP), car ceux-ci pourraient représenter des biomarqueurs potentiels du psoriasis/RP.
Étude : Modèles de méthylation de l’ADN dans CD4+ Les lymphocytes T séparent les patients atteints de psoriasis des témoins sains, et le psoriasis cutané du rhumatisme psoriasique. Crédit d’image : Et-Un/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Des études ont identifié environ 3 000 positions différentiellement méthylées (DMP) chez les patients atteints de psoriasis et de RP. En règle générale, l’inflammation chronique des articulations déclenchant le PSA se manifeste dans les 10 ans suivant l’apparition du psoriasis cutané ; cependant, chez près de 15 % des patients, le RP est la présentation initiale, ce qui entraîne des retards diagnostiques.
Même si la physiopathologie complexe du psoriasis/RPs reste incomplètement comprise, des études ont établi le rôle d’une dérégulation épigénétique impliquant les lymphocytes T effecteurs CD4+ et CD8+ et l’axe cytokine facteur de nécrose tumorale (TNF)/interleukine (IL-)23/IL-17. dans leur physiopathologie.
Il s’agit d’une voie clé dans toutes les maladies auto-immunes/inflammatoires chroniques médiées par les lymphocytes T, notamment le psoriasis et le RP. Les cellules T helper 17 (Th17) constituent un sous-ensemble unique de cellules Th connues pour sécréter de l’IL-17 et d’autres cytokines effectrices inflammatoires clés impliquées dans le psoriasis. L’IL-23 favorise la survie et le maintien des cellules Th17 ; par conséquent, les chercheurs ont observé son expression plus élevée dans les lésions cutanées psoriasiques.
Des études ont également montré que le blocage de l’IL-17/23 constitue un traitement efficace contre le psoriasis/RPs. De même, un sous-ensemble de cellules Th effectrices Th22 récemment identifié, caractérisé par la production d’IL-22/13, a été impliqué dans le psoriasis.
Dans l’ensemble, les interventions thérapeutiques visant à corriger les modèles modifiés de méthylation de l’ADN dans le psoriasis/RPs pourraient aider à résoudre de manière permanente la dérégulation immunitaire associée au psoriasis/RPs.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont collecté des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) auprès de 12, huit et huit patients atteints de psoriasis en plaques chronique, de RP et de témoins sains (HC), respectivement, et ont séparé leurs lymphocytes T CD4+ par tri cellulaire activé par fluorescence. (FACS) et effectué un profilage de méthylation de l’ADN.
En outre, ils ont effectué un enrichissement en ontologie bioinformatique (GO) et des analyses de la voie KEGG pour identifier des processus biologiques précis associés à des modèles de méthylation de l’ADN modifiés. Ils ont consulté le Interférome base de données pour calculer les scores de méthylation de l’ADN, indiquant les gènes sous le contrôle de l’interféron (IFN).
En outre, l’équipe a effectué une analyse discriminante partielle supervisée des moindres carrés (PLS-DA) pour identifier les signatures de méthylation qui distinguaient « tous » les patients atteints de psoriasis et les HC. Ils ont également effectué une analyse des régions différentiellement méthylées (DMR) dans les sous-cohortes de l’étude.
Les DMR sont des composants spécifiques aux tissus de composés contigus différentiellement méthylés. Cl’ytosine et guanine séparée par psites d’hosphate (CpG). Des études ont impliqué les DMR dans les stades de la maladie et les conséquences de plusieurs maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), le syndrome de Sjögren et le lupus érythémateux disséminé (LED).
Puisque tous les participants à l’étude ont reçu des agents bloquant les cytokines, par exemple des inhibiteurs de l’IL-17 ou du TNF, l’équipe s’est concentrée sur les analyses de méthylation de l’ADN des DMP dans les gènes impliqués dans la voie IL-17/TNF. Cette approche a utilisé les scores PASI (Psoriasis Area and Severity Index) pour montrer la corrélation entre la méthylation de l’ADN et l’activité des maladies de la peau.
Résultats
Les nombres et les proportions de lymphocytes T CD4+ et de leurs sous-ensembles ne différaient pas selon le psoriasis, le RP et les HC, ce qui suggère que les différences observées entre les cohortes étaient dues aux profils variables de méthylation de l’ADN des lymphocytes T CD4+.
En outre, les auteurs ont noté une altération de la méthylation de l’ADN affectant le gène d’assemblage des jonctions cellulaires dans les lymphocytes T CD8+ de « tous » les patients atteints de psoriasis par rapport aux HC, ce qui suggère que ces altérations ont probablement affecté les propriétés biophysiques de la peau, par exemple le recrutement des neutrophiles dans l’épiderme cutané.
Les échantillons provenant de patients atteints de psoriasis cutané et de patients atteints de RP ont été regroupés indépendamment dans une analyse PLS-DA supervisée, et 20 DMP du composant 1 de PLS-DA couvrant trois sites CpG étaient les plus prédictifs du psoriasis.
Le premier était le site cg01877366 dans la sous-unité 9 du complexe de particules de protéines de trafic (TRAPPC9), un gène impliqué dans l’activation du facteur nucléaire (NF)-κB. Une étude précédente a identifié TRAPPC9 comme gène candidat chez les patients atteints de RP ne répondant pas aux inhibiteurs du TNF. Le deuxième était le site cg1120622 dans le type 3 sans réversion (REV3L), identifié comme candidat à la thérapie génique du psoriasis et du RP.
Le troisième site CpG était le cg18925478 dans Phosphatase and Actin Regulator 2 (PHACTR2) gène codant pour une protéine précédemment liée à une maladie inflammatoire de l’intestin (MII). Une autre étude a suggéré que la protéine PHACTR2 était un biomarqueur potentiel de l’exacerbation du LED.
Les CpG différentiellement méthylés différencient le psoriasis cutané du PsA. (UN) Carte thermique affichant les positions différentiellement méthylées (DMP) entre le psoriasis cutané et le PsA (FDR < 0,05, |Δβ| > 0,1). Les niveaux normalisés de méthylation de l’ADN sont affichés en haut à gauche, le rouge indiquant une méthylation réduite et le jaune indiquant une augmentation des niveaux de méthylation. (B) Les diagrammes à barres représentent les résultats de l’analyse Gene Ontology (GO) des gènes hypométhylés qui présentaient au moins un DMP dans leur promoteur. Les 10 principaux termes GO sont représentés et les chemins statistiquement significatifs sont encadrés en bleu.
Conformément aux rapports précédents, près des 2/3 des gènes associés au DMP dans cette étude étaient impliqués dans la dérégulation des IFN de type I/II ou des deux ; ainsi, les scores de méthylation de l’ADN prenant en compte les gènes associés à l’IFN ont permis de suivre la progression de la maladie.
En outre, les résultats ont montré un enrichissement significatif des termes GO liés à l’activité de la protéine kinase (PKA) dépendante de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc).
Les voies AMPc-PKA régulent l’activité et l’expression de la famille des protéines modulatrices des éléments de réponse AMPc (CREM) dans les lymphocytes T CD4+, liées à l’expression des cytokines effectrices dans le psoriasis/PsA et d’autres maladies auto-immunes, telles que le LED.
Parmi tous les DMR identifiés dans cette étude, le facteur de différenciation de croissance 7 (GDF7) sur le chromosome 2 et la classe de biosynthèse d’ancrage du phosphatidylinositol glycane Z (PIGZ)/ARN interagissant avec le piwi (piARN) sur le chromosome 3 étaient partagés dans toutes les comparaisons entre les patients atteints de HC, de psoriasis et de RP.
Des études ont suggéré que la fonction réduite du GDF7 Le gène pourrait être lié à une altération de la fonction des cellules T régulatrices (Treg). La biosynthèse des métabolites du glycosylphosphatidylinositol (GPI) est altérée chez les patients atteints de psoriasis, et le PIGZ Le gène code pour une mannosyl-transférase impliquée dans la biosynthèse de l’ancre GPI.
Un autre DMP séparant les patients atteints de psoriasis/RPs des patients atteints de HC était la phosphatase 22 à double spécificité (DUSP22)codant pour la protéine activatrice de la voie de signalisation c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) qui est dérégulée dans le psoriasis.
Dans cette étude, les auteurs ont identifié 1 996 DMP chez des patients naïfs de traitement et atteints de RP recevant des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie biologiques (DMARD), indiquant un impact significatif de ces agents sur le paysage de la méthylation de l’ADN.
Remarquablement, cela a été associé à l’enrichissement des gènes du métabolisme du glutathion (GSH), l’antioxydant endogène le plus abondant et crucial pour les fonctions des lymphocytes T effecteurs. Un récent essai clinique randomisé a montré que le métabolisme du GSH pourrait être directement ciblé par de futures interventions thérapeutiques contre les maladies auto-immunes médiées par les lymphocytes T, notamment le psoriasis.
Conclusions
L’étude actuelle a révélé des profils distincts de méthylation de l’ADN dans les lymphocytes T CD4+ des patients atteints de psoriasis et de RP et des HC, soulignant l’importance des mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie complexe du psoriasis/RP.
Même si ces signatures de méthylation de l’ADN se sont révélées prometteuses en tant que biomarqueurs diagnostiques/pronostiques robustes et fiables et futures cibles de traitement du psoriasis/RP, des défis demeurent pour prédire la progression de la maladie du psoriasis vers le PsA et diagnostiquer le PsA dans les cas sans manifestations cutanées.
Ainsi, leur application dans la pratique clinique « réelle » nécessite une validation prospective dans des cohortes indépendantes à grande échelle.
