La pandémie de maladie à coronavirus (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), continue de se propager à travers le monde. Le virus a infecté plus de 165 millions de personnes dans le monde, et parmi celles-ci, plus de 3,43 millions sont décédées. Le SRAS-CoV-2 est un virus de l’espèce coronavirus lié au syndrome respiratoire aigu sévère (SARSr-CoV). Il semble avoir des origines zoonotiques et présente une affinité génétique proche pour les coronavirus de chauve-souris.
Alors que la pandémie se poursuit, le SRAS-CoV-2 a évolué pour acquérir des mutations sur la protéine de pointe, la partie du virus qui se verrouille sur les cellules pour les infecter, pour améliorer la capacité du virus à se lier aux cellules humaines ou à échapper aux anticorps. En tant que mesure de santé publique, des méthodes de dépistage efficaces sont nécessaires pour déterminer les effets fonctionnels de nouveaux variants de séquence.
Des chercheurs de l’Université de New York ont montré que la modélisation structurelle de la liaison de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) humaine, l’étape initiale de l’entrée dans la cellule hôte, prédit de nombreuses nouvelles combinaisons de variantes avec des affinités de liaison améliorées. . Cela signifie que la nouvelle méthode de calcul peut identifier des mutations de haute affinité et évaluer efficacement les mutations dans la protéine de pointe et ACE2.
L’étude, publiée dans le Journal de biologie moléculaire, semble prometteur dans la détection de nouvelles variantes potentielles qui peuvent provoquer une propagation plus rapide du COVID-19. Les mutations et variantes récentes détectées ont provoqué la propagation rapide de l’infection dans de nombreux pays. Trouver les combinaisons de mutations potentielles peut être un outil pour en prédire les futures et, en même temps, pour les prévenir précocement.
Mutation SARS-CoV-2
Dans le SRAS-CoV-2, la protéine de pointe agit comme la clé pour que le virus se lie et pénètre dans les cellules humaines. Plusieurs protéines structurales sont intégrées dans l’enveloppe virale. La protéine S contient les sous-unités S1 et S2. L’unité S1 a le domaine de liaison au récepteur (RBD), tandis que le S2 ancre la protéine de pointe à l’enveloppe virale.
La plupart des coronavirus, y compris le SARS-CoV-2, utilisent le RBD pour pénétrer dans les cellules hôtes en se liant aux récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2), stimulant la fusion des cellules virus-hôte. C’est également dans la protéine de pointe que se produisent les mutations.
La compréhension des mutations virales influencera la manière dont les scientifiques évaluent les interactions virus-hôte et élaborent des stratégies d’intervention.
Lors d’épidémies virales, des mutations se produisent pour que le virus échappe au système immunitaire. Les modifications récentes au cours de la pandémie COVID-19 ont provoqué une augmentation généralisée des cas. Le Royaume-Uni, le Brésil, l’Afrique du Sud et l’Inde ont tous connu une montée en flèche des cas en raison des variantes émergentes du SRAS-CoV-2, ce qui a rendu difficile le succès de la vaccination.
L’analyse des séquences génomiques du SRAS-CoV-2 suggère des milliers de mutations, mais leurs implications pour la santé restent incertaines. Il est essentiel de développer des méthodes capables de détecter efficacement les mutations COVID-19 qui peuvent servir d’outils de surveillance pour les nouvelles souches émergentes. Cela peut également aider à développer de nouveaux vaccins.
Criblage des mutations
Les chercheurs ont appliqué une approche de modélisation structurelle pour un criblage plus efficace de nombreux complexes mutants du SRAS-CoV-2 S-ACE2 pour arriver aux résultats de l’étude. Ils ont calculé leurs affinités de liaison qui se sont révélées être une mesure fiable du potentiel viral à infecter les cellules hôtes. La nouvelle approche vise à combler le vide entre l’analyse basée sur la séquence et la confirmation en laboratoire des mutations.
L’étude a également montré que la modélisation structurelle de la liaison de la protéine S au récepteur ACE2 permet de prédire de nombreuses nouvelles combinaisons de variantes avec des affinités de liaison améliorées.
En se concentrant sur les variantes naturelles à l’interface Spike-ACE2 et en étudiant plus de 700 complexes mutants, les chercheurs ont révélé que les mutations Spike de haute affinité ont tendance à se regrouper à proximité des sites de reconnaissance humains ACE2 connus. En appliquant une analyse structurelle à des variantes hautement transmissibles, l’équipe a découvert que des mutations ponctuelles circulantes, telles que N501Y, E484K et S477N, forment des complexes de haute affinité.
L’équipe a également noté que lorsque les affinités prédites et les données disponibles sur les échappements d’anticorps sont fusionnées, les variants à propagation rapide exploitent des mutations combinatoires avec une affinité et une résistance aux anticorps améliorées. Ils ont examiné les mutations simples, doubles et triples dans la région critique de l’interface du pic. L’analyse du modèle montre que les variantes de pointe S477N, N501Y et S477N + E484K et E484K + N501Y, les doubles mutants à propagation rapide trouvés aux États-Unis, au Royaume-Uni, au Brésil et en Afrique du Sud ont amélioré la liaison au récepteur ACE2.
Les résultats ont montré que les mutations E484K et E484Q trouvées dans les variants à propagation rapide pouvaient se lier plus fortement au récepteur ACE2.
«Fait intéressant, nos modèles prédisent que la triple mutation K417T / E484K / N501Y, qui est née dans la lignée ancestrale E484K / N501Y, a à peu près la même affinité que WT (type sauvage), bien que sa fréquence augmente dans le monde entier», les chercheurs discuté.
Sur la base des résultats de l’étude, l’équipe a proposé que la modélisation structurelle de nouvelles variantes à mesure qu’elles apparaissent pourrait aider à prédire quelles mutations pourraient constituer la plus grande menace au milieu de la crise sanitaire mondiale actuelle.
