La première pilule contre la maladie d'Alzheimer destinée aux personnes génétiquement à haut risque semble prometteuse lors d'un essai de phase 3

Selon Abushakra, le valiltramiprosate est le premier traitement oral expérimental développé pour les patients APOE4/4 génétiquement à risque.

« L'une des premières anomalies dans le cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer est l'agglutination (agrégation) de petites protéines appelées amyloïde en groupes nocifs (neurotoxiques) appelés oligomères qui s'agglutinent en groupes insolubles plus grands. plaques amyloïdes», a-t-elle expliqué.

« ALZ-801 est conçu pour agir tôt dans ce processus afin de bloquer la formation de ces oligomères amyloïdes solubles neurotoxiques, protégeant ainsi les neurones de leurs effets toxiques », a-t-elle déclaré.

En quoi ce médicament est différent

« Contrairement aux perfusions d'anticorps qui éliminent les plaques plus tard dans la maladie, ALZ-801 agit plus tôt, avant la formation des plaques, dans le but de ralentir ou d'arrêter la progression de la maladie et d'éviter les effets secondaires ARIA observés avec d'autres traitements. L'étude APOLLOE4 est le premier essai de phase 3 mené entièrement chez des personnes porteuses de deux gènes APOE4, le groupe présentant le risque génétique le plus élevé de maladie d'Alzheimer. »
— Susan Abushakra, MD

Pour cette étude, les chercheurs ont recruté 325 participants âgés de 50 à 80 ans atteints d'APOE4/4 et aux premiers stades symptomatiques de la maladie d'Alzheimer, y compris le MCI et la démence légère de la maladie d'Alzheimer. Les participants ont été répartis au hasard en deux groupes, l’un recevant du valiltramiprosate et l’autre un placebo.

À la conclusion de l'étude, les chercheurs ont découvert que les participants à l'étude APOE4/4 atteints de MCI et traités avec le médicament expérimental présentaient un ralentissement de l'atrophie cérébrale dans plusieurs régions du cerveau, ainsi qu'une réduction de la diffusivité de l'eau, ce qui se traduit par un ralentissement de la neurodégénérescence.

« Dans une analyse prédéfinie au stade MCI, qui est la première phase symptomatique de la maladie d'Alzheimer, nous avons observé des signes de bénéfices cognitifs et fonctionnels cliniquement significatifs, ainsi qu'une protection contre l'atrophie cérébrale », a déclaré Abushakra. « Les patients qui ont reçu ALZ-801 pendant 78 semaines présentaient des volumes cérébraux plus importants à l'IRM que ceux sous placebo. »

« Nous avons utilisé une autre technique d'imagerie appelée IRM de diffusion, qui mesure le mouvement de l'eau et son contenu dans les tissus cérébraux », a-t-elle poursuivi. « En utilisant cette technique d'imagerie, les patients traités par ALZ-801 avaient moins d'eau dans leur cerveau que ceux sous placebo. Le volume cérébral relativement plus important sous ALZ-801 n'était pas dû à une plus grande teneur en eau, mais à la préservation des neurones et des tissus cérébraux. Cela suggère que chez les patients atteints de MCI, ALZ-801 peut ralentir la neurodégénérescence et cela conduit à des avantages cliniques. « 

Dans le communiqué de presse officiel, les chercheurs ont déclaré qu'ils n'étaient pas en mesure d'atteindre le principal résultat clinique de cette étude. Interrogé à ce sujet, Abushakra a expliqué que : « Les premiers résultats de cette année ont indiqué que l'étude n'avait pas atteint son principal critère d'évaluation dans la population globale de la maladie d'Alzheimer précoce. Cependant, cette nouvelle publication évaluée par des pairs fournit un examen plus approfondi d'une analyse prédéfinie par stade de la maladie. »

« La maladie d'Alzheimer est une maladie complexe à plusieurs stades, et les résultats dépendent du moment où le traitement commence », a-t-elle expliqué. « Dans cette étude, les patients qui étaient déjà au stade de démence légère n'ont pas montré de bénéfices cliniques significatifs, mais les patients traités tôt au stade MCI ont vu le plus grand bénéfice. Les patients MCI ont montré un ralentissement significatif de la perte de mémoire, une stabilisation de la fonction et une protection significative contre le rétrécissement/atrophie cérébrale. « 

« Les résultats soulignent un message clair : le timing et la sélection des patients sont essentiels – et un diagnostic et une intervention précoces font la plus grande différence. Nous prévoyons de tirer parti des enseignements tirés des conceptions d'essais futurs tout en poursuivant le développement clinique et les discussions réglementaires pour amener ALZ-801 aux patients le plus rapidement possible. »
— Susan Abushakra, MD

MNT a eu l'occasion de parler avec Jasdeep S. Hundal, PsyD, ABPP-CN, directeur du Center for Memory & Healthy Aging au Hackensack Meridian Neuroscience Institute du Jersey Shore University Medical Center, et professeur agrégé de neurologie psychiatrique à la Hackensack Meridian Health School of Medicine du New Jersey, à propos de cette étude, qui a commenté que sa première réaction à ses conclusions était celle d'un optimisme prudent.

« Bien que le traitement ne montre pas de bénéfices évidents pour tous les patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce, il a donné des résultats prometteurs chez ceux présentant des symptômes très précoces et répondant aux critères du MCI. Ces patients ont connu un déclin de la mémoire plus lent et un rétrécissement cérébral moindre. »
— Jasdeep S. Hundal, PsyD, ABPP-CN

« Plus important encore, le médicament semble sûr, surtout comparé à d'autres traitements contre la maladie d'Alzheimer qui entraînent de graves effets secondaires dans ce groupe à haut risque », a-t-il poursuivi. « Si de futures études confirment ces résultats, cela pourrait devenir une option plus sûre et plus facile à utiliser pour les patients qui disposent actuellement de choix très limités. »

MNT s'est également entretenu avec Clifford Segil, DO, neurologue au Providence Saint John's Health Center à Santa Monica, en Californie, à propos de cette recherche.

« Je suis d'accord avec les chercheurs sur le fait que nous devons encore trouver des médicaments contre la perte de mémoire qui soient sûrs, efficaces, accessibles et capables de fournir des résultats cliniquement significatifs », a commenté Segil.

« Les médicaments utilisés actuellement pour perdre du poids ont fourni des résultats visibles et clairs, et les médicaments amyloïdes utilisés maintenant en plus des médicaments oraux de base pour la perte de mémoire comme Aricept/Namenda, ne montrent pas d'améliorations significatives et visibles dans la mémoire et la cognition des patients. Nous devons trouver des médicaments qui fonctionnent mieux que les thérapies anti-amyloïdes actuelles et les médicaments oraux de base qui affectent l'acétylcholine cérébrale et NMDA niveaux », a-t-il déclaré MNT.

« Malheureusement, ce médicament anti-amyloïde oral ne s'est traduit par aucun bénéfice cognitif significatif, même si son utilisation a entraîné une diminution du volume de certaines régions du cerveau ou une atrophie de l'hippocampe, car il n'y a eu aucune amélioration clinique avec ce médicament anti-amyloïde oral (qui) n'a montré qu'un effet clinique positif significatif et nominal dans le groupe MCI. »
— Clifford Segil, DO

« Je pense que les mêmes techniques d'imagerie modernes utilisées dans l'étude devraient être appliquées aux patients atteints de démence d'Alzheimer qui reçoivent actuellement Aricept ou Namenda pour voir si ces médicaments, qui sont approuvés par la FDA pour la démence, offrent également les mêmes avantages anatomiques que ces médicaments amyloïdes oraux », a ajouté Segil.