Une équipe de scientifiques et de médecins dirigée par la Cleveland Clinic a découvert que la protéine de point de contrôle immunitaire VISTA peut directement désactiver les lymphocytes T qui combattent les tumeurs pendant l'immunothérapie et résister au traitement.
L'étude, publiée dans Immunologie scientifique, explique que VISTA peut se lier à une protéine appelée LRIG1 dans les cellules T, dont on pensait auparavant qu'elle favorisait uniquement le développement des os et des graisses. Lorsque VISTA se lie à LRIG1, ont découvert les chercheurs, LRIG1 envoie des signaux qui suppriment la réplication, la survie et le fonctionnement des lymphocytes T. Cette interaction peut se produire entre des molécules sur des cellules tumorales et des cellules T, des molécules sur des cellules saines et des cellules T et même entre des molécules sur la même cellule T. Leurs travaux précliniques suggèrent que le blocage de la fonction LRIG1 peut stopper la croissance tumorale dans de nombreux cancers. Dans le mélanome humain et le cancer de l'endomètre, l'expression de LRIG1 dans les cellules T associées à la tumeur était corrélée à la résistance à l'immunothérapie.
VISTA module les réponses immunitaires des cellules saines pour les empêcher d'attaquer notre propre corps, nous protégeant ainsi des problèmes auto-immuns. Cependant, des études menées par un groupe dirigé par Li Lily Wang, PhD, de la Cleveland Clinic, ont montré que pendant l'immunothérapie, VISTA altère l'activation immunitaire et empêche les cellules T d'attaquer les cellules cancéreuses. Les sociétés pharmaceutiques ont tenté de fabriquer des produits thérapeutiques pour empêcher VISTA de fonctionner pendant l'immunothérapie. Le succès a été limité, car le secteur ne sait toujours pas exactement comment fonctionne VISTA.
Les résultats de cette étude font suite à une autre découverte du laboratoire du Dr Wang, hématologie translationnelle et oncologie, qui a montré que VISTA supprime indirectement notre système immunitaire en favorisant des cellules appelées cellules suppressives d'origine myéloïde (MDSC), bien connues pour bloquer la fonction des lymphocytes T. .
Nos deux découvertes combinées créent un paradigme qui explique comment VISTA peut agir comme un « super méchant » utilisant de nombreuses armes différentes pour altérer les réponses antitumorales pendant les traitements contre le cancer. C’est une idée que les développeurs de médicaments doivent prendre en compte s’ils veulent augmenter les taux de réponse au traitement à leur plein potentiel. »
Dr Li Lily Wang, PhD, de la Cleveland Clinic
Les immunothérapies et les thérapies par points de contrôle immunitaire ont constitué une avancée majeure dans le traitement du cancer, donnant de l'espoir aux personnes touchées par des cancers auparavant incurables. Mais avec des taux de réponse de seulement 20 à 30 % et des taux de récidive élevés, le Dr Wang affirme qu'il reste encore beaucoup à améliorer.
« L'étude de l'aspect moléculaire du fonctionnement de LRIG1 en tant que récepteur de VISTA sur les cellules T peut fournir des informations sur la manière de bloquer VISTA et d'améliorer les résultats cliniques des patients qui ne répondent pas aux thérapies immunitaires existantes », explique le premier auteur principal, Hieu Minh Ta. Doctorat.
Ce projet était le fruit d'une collaboration entre les laboratoires dirigés par le Dr Wang et Timothy Chan, MD, PhD, président du Center for Immunotherapy & Precision Immuno-Oncology de la Cleveland Clinic, directeur du Global Center for Immunotherapy et Sheikha Fatima bint Mubarak Endowed Chair in Immunotherapy. L'article compte quatre co-premiers auteurs : les boursiers postdoctoraux Dr Ta et Dia Roy, PhD ; associé de recherche Keman Zhang, PhD ; et le personnel du projet Tyler Alban, PhD.
Les scientifiques ont travaillé en étroite collaboration avec des médecins, dont Brian Gastman, MD, oncologue chirurgical de la Cleveland Clinic, et Stefanie Avril, MD, pathologiste du cancer à la Case Western Reserve University. Drs. Gastman et Avril ont fourni à l’équipe de recherche des échantillons de mélanome et d’endomètre pour étudier l’expression de LRIG1.
Les résultats ont été frappants. Les patients qui étaient plus résistants à l’immunothérapie présentaient des taux plus élevés de LRIG1 dans leurs cellules T combattant les tumeurs.
« Nos découvertes dans des échantillons de cancer humain éclairent et soutiennent la décision de s'attaquer à LRIG1 en tant que cible médicamenteuse potentielle pour de nouvelles thérapies de points de contrôle immunitaires », déclare Dia Roy, PhD, co-premier auteur de l'étude.
Le laboratoire collabore désormais avec de nombreux cliniciens supplémentaires de la Cleveland Clinic pour en savoir plus sur la manière dont l'axe VISTA/LRIG1 agit dans la régulation des réponses immunitaires contre différents types de cancer, notamment le cancer du poumon et le cancer du sein. Ils s'attendent à ce que la combinaison d'inhibiteurs spécifiques de VISTA avec des immunothérapies existantes puisse réduire la résistance et la récidive et améliorer la survie des patients atteints de cancer.
