Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) montre l’impact de l’accumulation précoce de protéines amyloïdes-β et tau sur la perturbation des connexions entre les structures cérébrales importantes pour la mémoire. Ces connexions perturbées étaient présentes avant même que des signes de déficience cognitive ne soient observés. Les découvertes peuvent mener aux stratégies qui peuvent aider à détecter la condition tôt.
Depuis des années, les chercheurs savent que les pathologies amyloïdes-β et tau, caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, peuvent entraîner la mort des neurones – les cellules les plus abondantes du cerveau – ce qui finit par entraîner une déficience et la démence. « Mais nous ne savions pas comment les connexions du cerveau réagissent à l’accumulation de ces protéines très tôt dans le processus de la maladie, même avant les symptômes », explique Yakeel Quiroz, PhD, auteur principal de l’article publié dans le Actes de l’Académie nationale des sciences. Quiroz est chercheur dans les départements de psychiatrie et de neurologie et directeur du laboratoire de neuroimagerie de la démence familiale de l’HGM et du programme multiculturel de prévention de la maladie d’Alzheimer.
Pour en savoir plus sur ce phénomène, Quiroz et ses collègues ont utilisé la tomographie par émission de positrons (TEP) pour tau et amyloïde-β, et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI) pour étudier comment les pathologies de la maladie d’Alzheimer étaient liées à la connectivité des régions et des réseaux cérébraux chez des individus d’un grand famille de plus de 6 000 membres vivants avec prévalence de la MA d’Antioquia, Colombie, Amérique du Sud. Ceux qui ont la mutation connue sous le nom de préséniline-1 E280A) sont presque certains de développer une démence de la MA, montrant généralement des signes de déficience cognitive légère (MCI) à 44 ans et de démence à l’âge de 49 ans. Aucune des personnes étudiées n’avait de symptômes cognitifs. encore. Quiroz et ses collègues ont noué une relation unique avec cette famille colombienne au fil des ans, créant finalement l’étude COLBOS (Colombie : Boston) en 2015 pour en savoir plus sur la progression de la maladie avant l’apparition de troubles cognitifs et trouver des biomarqueurs sensibles pour prédire qui est à risque élevé de démence.
Auparavant, cette équipe de recherche a montré que ces personnes présentaient des niveaux élevés d’amyloïde-β près de deux décennies avant le début du MCI, et une pathologie tau près de six ans avant le début. « L’étude de cette population unique peut vraiment nous aider à comprendre comment les pathologies amyloïde-β et tau pourraient affecter la façon dont le cerveau communique des années avant que les individus ne développent une démence », déclare Edmarie Guzmán-Vélez, co-première auteur de l’article.
L’équipe a utilisé l’IRMf pour examiner les régions du cerveau au niveau du voxel, semblables à des pixels qui représentent des unités 3D englobant des millions de cellules cérébrales, pour examiner la connectivité au sein et entre les différents réseaux du cerveau. Ils ont appris que les porteurs de mutation présentaient des perturbations de connexion dans le réseau de mémoire principal du cerveau des années avant l’apparition de troubles cognitifs dans la famille. Les chercheurs ont également développé une nouvelle approche mathématique combinant à la fois l’IRMf et l’imagerie moléculaire pour voir plus clairement quand les régions du cerveau commencent à se déconnecter pendant le processus de la maladie.
Cette approche mathématique a montré comment la dysconnectivité fonctionnelle d’un réseau de mémoire était expliquée par les premiers stades de la pathologie tau. »
Ibai Diaz, co-premier auteur de l’étude, Massachusetts General Hospital
Ces résultats suggèrent que les déconnexions fonctionnelles sont évidentes une fois que la protéine tau commence à s’accumuler dans le cerveau et avant que l’atrophie cérébrale, un signe de neurodégénérescence, ne soit détectée.
« Cette découverte améliore notre compréhension de la façon dont la pathologie liée à la MA modifie l’organisation fonctionnelle du cerveau des années avant l’apparition de troubles cognitifs », déclare Quiroz. « Ces résultats sont passionnants car ils suggèrent également que l’IRMf pourrait être utilisée à l’avenir pour identifier les personnes qui pourraient déjà avoir une pathologie de la maladie d’Alzheimer dans leur cerveau et qui pourraient développer une démence à l’avenir, bien que des recherches supplémentaires soient encore nécessaires. »
Les chercheurs espèrent que cette idée insufflera un niveau d’urgence et d’importance aux essais précliniques et cliniques pour la MA, en particulier ceux ciblant la prévention des maladies. Quiroz ajoute : « Nous savons maintenant que beaucoup de choses se passent dans le cerveau des personnes à risque de maladie d’Alzheimer, même avant les signes de troubles de la mémoire, nous espérons donc que de telles découvertes pourront améliorer notre compréhension de la maladie d’Alzheimer préclinique et aider à améliorer la sélection de ceux qui bénéficierait le plus d’une participation à des essais cliniques. »
Jorge Sepulcre est co-auteur principal. Le financement de cette recherche a été assuré par des bourses des National Institutes of Health, une subvention de l’Alzheimer’s Association, le Comité exécutif de recherche ECOR du Massachusetts General Hospital et un MGH Research Scholar Award.
