La pandémie de COVID-19 a révélé une réalité effrayante ; l’évolution de l’infection par cette maladie est très variable. Certains jeunes patients sont morts du virus, tandis que plusieurs personnes âgées ont survécu sans éprouver de symptômes respiratoires. Les chercheurs se demandent : pourquoi ?
Pour avoir mis en lumière les facteurs qui sous-tendent ces susceptibilités variées – grâce à des efforts qui ont commencé par faire du vélo dans des rues parisiennes étrangement calmes dans les premiers jours de la pandémie, pour prélever des échantillons de sang – Paul Bastard est le lauréat du premier prix Michelson Philanthropies & La science Prix d’immunologie.
L’espoir de Bastard est que ses découvertes sur l’altération de mécanismes immunitaires spécifiques chez ceux qui ont le plus souffert du COVID-19 ouvriront la voie à l’adoption d’approches de médecine de précision pour cette maladie, et pour les maladies infectieuses plus largement.
« L’approche de la médecine de précision nous permettrait de donner au patient le traitement qui aiderait le plus avec le moins d’effets secondaires », a déclaré Bastard, chercheur à l’Institut Imagine (INSERM, Université de Paris) à Paris, France, et à l’Université Rockefeller. à New York, New York. Cela permettrait également aux chercheurs de cibler les patients particulièrement vulnérables, pour les aider à éviter une maladie grave.
Bastard s’est intéressé à la question de savoir pourquoi l’infection par le SRAS-CoV-2 (le virus qui cause le COVID-19) n’est mortelle que chez certaines personnes – et comment traiter ce groupe – depuis les premiers jours de la pandémie.
Lorsque le COVID-19 est apparu en France, je suis allé aider pendant quelques semaines à l’hôpital où travaillait ma femme. J’étais un pédiatre qui s’occupait soudainement de patients âgés atteints d’une maladie inconnue. L’ensemble du bâtiment était désormais exclusivement réservé aux patients COVID-19. C’était assez terrible car les personnes qui étaient auparavant en bonne santé avaient besoin d’oxygène et de traitement dans l’unité de soins intensifs et, malheureusement, mouraient souvent. C’était une énorme motivation pour moi d’essayer de comprendre pourquoi cela se produisait afin de pouvoir aider. »
Bastard, Chercheur, Institut Imagine, INSERM, Université de Paris
Grâce à un consortium créé en février 2020 pour comprendre les résultats variés du COVID-19 – l’effort génétique humain COVID (CHGE) (www.covidhge.com) – Bastard et de nombreux collègues à travers le monde ont pu recruter des patients avec divers degrés de résultats cliniques. Le CHGE a été créé par Jean-Laurent Casanova de l’Université Rockefeller et Helen Su de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses.
« Lorsque le CHGE a été lancé », a déclaré Bastard, « l’objectif était de recruter autant de personnes que possible – avec un COVID-19 potentiellement mortel ou une infection très bénigne ou asymptomatique ». Les chercheurs ont séquencé les exomes de ces patients pour tester leur hypothèse selon laquelle certaines personnes atteintes de COVID-19 potentiellement mortelles avaient des erreurs sous-jacentes dans leur système immunitaire.
Travailler dans le laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses de Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel et être affilié au consortium a permis à Bastard et ses collègues de recruter rapidement des échantillons d’un grand nombre de patients, pour leurs études génétiques et immunologiques.
« En France, je me souviens avoir commencé le recrutement lors du premier confinement. C’était début mars 2020, et j’allais à vélo dans les hôpitaux de Paris et de la banlieue proche pour prélever des échantillons de sang sur des patients. La ville était complètement vide, et toute livraison les services ont été fermés, j’ai donc reçu une autorisation spéciale pour collecter ces échantillons de COVID-19. Au départ, nous recrutions quelques patients par jour, mais nous en avons rapidement reçu beaucoup plus.
Les résultats des études de séquençage de ce grand pool ont révélé quelque chose de cohérent chez certains des patients hospitalisés souffrant de COVID-19 sévère : un problème dans la signalisation de l’interféron de type I (IFN).
Les IFN de type I, sécrétés par les cellules lorsqu’elles sont infectées, aident normalement à combattre les virus. Chez certains individus, cependant, le corps avait précédemment développé une réponse auto-immune avec des auto-anticorps attaquant les IFN de type I et bloquant leur effet antiviral, comme l’observait Bastard. Cette réaction anormale peut alors exacerber l’inflammation et la maladie nocives.
L’identification des auto-anticorps dirigés contre l’IFN en tant que moteur de la COVID-19 grave, en particulier chez les patients âgés mais aussi chez de nombreux patients plus jeunes présentant une COVID-19 potentiellement mortelle, a fourni des indices sur les raisons pour lesquelles la COVID-19 est mortelle pour certaines personnes. Le modèle a suggéré à Bastard que les dépistages pourraient aider à identifier les patients les plus à risque de complications potentiellement mortelles de l’infection par le SRAS-CoV-2.
« Ces patients gagneraient vraiment à être identifiés le plus tôt possible (même avant l’infection par le SRAS-CoV-2), à se faire vacciner et à être traités dès l’apparition de la maladie pour prévenir une maladie grave », a-t-il déclaré.
Bastard a expliqué que le dépistage des auto-anticorps contre les IFN de type I pouvait être effectué relativement facilement en utilisant une technique appelée « ELISA » couramment utilisée dans les laboratoires de biologie. « Il y a déjà plusieurs laboratoires et hôpitaux en France et à l’étranger qui l’ont mis en place… ce qui est absolument passionnant pour moi. »
Dans le cadre de leur étude des auto-anticorps contre les IFN chez les patients COVID-19, Bastard et ses collègues ont découvert qu’ils semblent augmenter en prévalence avec l’âge dans la population générale, bien que les chercheurs ne sachent pas pourquoi. « Cela pourrait être dû au fait que le vieillissement du système immunitaire devient plus » permissif « à ces auto-anticorps », a-t-il déclaré. Il écrit dans son essai primé qu’il pourrait y avoir un rôle pour les auto-anticorps contre les IFN de type I dans de nombreuses autres maladies virales (comme la grippe) dont la gravité augmente également avec l’âge.
Bastard a aidé d’autres collègues à identifier un deuxième facteur sous-jacent aux résultats graves du COVID-19 : des mutations rares dans les gènes contrôlant les IFN de type I, par exemple le gène qui code pour le récepteur TLR7 impliqué dans l’initiation des réponses IFN de type I. Le dépistage de ces mutations, bien qu’un peu plus difficile, pourrait également être mis en œuvre, a-t-il déclaré.
« Avoir des informations [about the presence of these mutations] avant que les patients ne contractent le COVID-19 donnerait aux médecins la possibilité d’administrer les interférons manquants aux patients afin d’éviter une maladie grave », a déclaré Bastard.
Collectivement, les données issues des efforts de Bastard et de ses collègues devraient aider les médecins à formuler le meilleur traitement pour les patients à risque.
« Cette recherche s’est démarquée La science rédacteurs et juges pour son identification exceptionnellement importante des facteurs qui peuvent contribuer à la gravité du COVID-19, et qui peuvent être reconnus avant l’infection, permettant aux personnes particulièrement vulnérables de se protéger. Plus largement, ce travail peut également aider à expliquer une partie de la variabilité observée dans les réponses immunitaires à d’autres virus et contribuer à éclairer la pratique clinique dans les années à venir », a déclaré Seth Thomas Scanlon, rédacteur en chef adjoint de La science.
Le Michelson Philanthropies & Science Prize for Immunology se concentre sur la recherche transformatrice en immunologie humaine, avec des applications trans-maladies pour accélérer la découverte de vaccins et d’immunothérapies. Ce prix international vise à encourager et à soutenir les jeunes chercheurs d’un large éventail de disciplines. Il est décerné chaque année à un jeune scientifique sur la base des travaux effectués au cours des 3 dernières années.
« C’est vraiment un immense honneur pour moi de recevoir un prix aussi important », a déclaré Bastard. « Bien que je le reçoive, le travail qui a été fait ici est celui d’une très grande équipe de personnes dans notre laboratoire et à l’extérieur – dirigée par Qian Zhang et Jean-Laurent Casanova – sans qui rien de tout cela n’aurait été possible. Gagner ce prix est vraiment une reconnaissance de tout ce travail et de notre domaine. »
« C’est le genre de pensée brillante et perturbatrice qui changera la trajectoire de l’immunologie », a déclaré le Dr Gary Michelson, fondateur et coprésident de Michelson Philanthropies. « Nous sommes fiers, à travers ce partenariat avec La science, pour soutenir la prochaine génération d’innovateurs et fournir une plate-forme renommée pour leurs recherches. Les chercheurs en début de carrière avec des concepts audacieux ne reçoivent pas de financement traditionnel. Ce prix met en lumière le problème de ne pas financer les personnes qui se trouvent à l’intersection idéale de l’intellect, de la connaissance, de l’imagination, de l’audace et de la persévérance. »
Finalistes
Pour ses recherches sur le déchiffrement des réponses immunitaires aux virus et aux vaccins à l’aide d’organoïdes d’amygdales humaines, Lisa Wagar est également finaliste du Michelson Philanthropies & Science Prize for Immunology. Wagar est titulaire d’un baccalauréat ès sciences de l’Institut de technologie de l’Université de l’Ontario et d’un doctorat de l’Université de Toronto. Après avoir terminé son stage postdoctoral à l’Université de Stanford, la Dre Wagar a commencé son laboratoire en 2020 au Département de physiologie et de biophysique de l’Université de Californie à Irvine, où elle est actuellement professeure adjointe. Ses recherches portent sur l’immunologie humaine translationnelle et l’utilisation d’organoïdes pour comprendre les interactions complexes qui se produisent entre les cellules immunitaires lors de la vaccination et de l’infection chez l’homme.
Pour ses recherches révélant comment une protéine de flavivirus conservée présente un potentiel en tant que cible pour des vaccins et des thérapies polyvalents, Scott B. Biering est finaliste du Michelson Philanthropies & Science Prize for Immunology. Biering a obtenu des diplômes de premier cycle de l’Université de Californie à Los Angeles et un doctorat en microbiologie de l’Université de Chicago. Il est actuellement chercheur postdoctoral à l’Université de Californie à Berkeley dans le laboratoire du Dr Eva Harris. Ses recherches actuelles portent sur le rôle des protéines virales dans l’induction de la pathogenèse virale et la promotion de la dissémination virale.
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