Les scientifiques découvrent comment la voie Fas-p53 sabote le métabolisme énergétique, offrant ainsi un nouvel espoir pour lutter contre l’obésité et améliorer la sensibilité à l’insuline.
Brève communication : L'expression de p53 dans le tissu adipeux humain est en corrélation positive avec le SAF et l'IMC. Crédit d'image : KateStudio/Shutterstock
Dans une brève communication publiée dans le Journal international de l'obésitéun groupe de chercheurs a étudié le rôle du récepteur Fas Cell Surface Death Receptor (FAS) dans la régulation de l'expression de la protéine tumorale p53 (p53) dans les adipocytes et son impact sur le métabolisme énergétique, la prise de poids corporel et la sensibilité à l'insuline.
Sommaire
Arrière-plan
La p53 (CD95) exprimée par les adipocytes a été identifiée comme une cible thérapeutique potentielle pour réduire l'obésité et ses maladies associées. Des études utilisant des souris knock-out Fas spécifiques aux adipocytes nourris avec un régime riche en graisses (HFD) ont montré un double impact : une réduction de l'inflammation et une amélioration du métabolisme énergétique, y compris un brunissement accru du tissu adipeux blanc (WAT), une sensibilité améliorée à l'insuline et une augmentation de la sensibilité du corps entier. dépense énergétique. De même, l’expression du FAS dans le WAT humain est en corrélation positive avec l’adiposité, ce qui suggère que ses effets néfastes sont conservés d’une espèce à l’autre. Le suppresseur de tumeur p53, également élevé dans le WAT des souris et des humains obèses, peut contribuer à l'inflammation, à la résistance à l'insuline et à la réduction de la dépense énergétique. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour expliquer l’interaction de Fas et p53 dans la régulation métabolique.
À propos de l'étude
Des biopsies appariées de tissu adipeux sous-cutané (TA) abdominal et fémoral provenant de 18 femmes ménopausées (indice de masse corporelle (IMC) : 21,2-40,6 kg/m², âge : 50-62 ans) ont été analysées pour l'expression de l'ARN messager (ARNm) p53. L'approbation éthique a été accordée par la Health Research Authority du Royaume-Uni (Royaume-Uni) et les participants ont fourni un consentement éclairé écrit.
Dans une étude transversale portant sur 302 individus (205 femmes, 97 hommes ; IMC : 16,9-85,5 kg/m², âge : 16-90 ans), l'expression de l'ARNm du FAS et de p53 a été évaluée dans le WAT sous-cutané et viscéral collecté au cours d'une chirurgie laparoscopique élective. . Des clamps hyperinsulinémiques-euglycémiques ont été réalisés chez un sous-ensemble de participants. L'approbation éthique a été obtenue du comité d'éthique de l'Université de Leipzig et toutes les procédures ont été conformes à la Déclaration d'Helsinki.
Les adipocytes blancs isolés de souris knock-out Fas âgées de 26 semaines nourries avec HFD ont subi une analyse du taux de consommation d'oxygène mitochondrial (OCR). Les adipocytes différenciés traités avec le ligand Fas (FasL) ou le véhicule ont été soumis à des traitements séquentiels utilisant de l'isoprotérénol, de l'oligomycine et de l'antimycine A, mesurés via l'analyseur de flux extracellulaire Seahorse XF Pro. Les données ont été analysées à l'aide de la régression et de la suppression des valeurs aberrantes (ROUT) et calculées à l'aide des équations du fabricant.
Le logiciel GraphPad Prism a été utilisé pour les analyses statistiques. Les tests t de Shapiro-Wilk, Mann-Whitney et Student ont été appliqués pour les comparaisons de groupes, tandis que l'analyse de variance (ANOVA) et la corrélation de Spearman analysaient respectivement les différences multigroupes et les relations linéaires.
Résultats de l'étude
Le rôle de Fas dans la régulation des niveaux de p53 dans les adipocytes a été étudié à l'aide de souris knock-out de Fas spécifiques des adipocytes. Les adipocytes primaires isolés de ces souris présentaient une abondance significativement réduite de la protéine p53 par rapport aux témoins lorsqu'ils étaient nourris avec un HFD, comme le montre l'analyse par Western blot. À l’inverse, les adipocytes blancs sous-cutanés traités avec des concentrations non apoptotiques de FasL présentaient une augmentation notable des taux de protéine p53. Ces résultats suggèrent que Fas régule positivement les niveaux de protéine p53 dans les adipocytes.
Pour explorer si l'axe Fas-p53 influence la dépense énergétique, des expériences ont été menées à l'aide de l'analyseur de flux extracellulaire Seahorse XF Pro sur des adipocytes traités par FasL avec ou sans répétitions palindromiques courtes groupées régulièrement espacées (CRISPR) – knock-out p53 médié par Cas9. Conformément aux études précédentes, l'inactivation de p53 augmentait significativement l'OCR mitochondriale et était associée à une efficacité de couplage réduite et à une expression accrue de la protéine de découplage 1 (UCP1). Il est intéressant de noter que le traitement par FasL a réduit de manière significative l'OCR basale et liée à une fuite de protons dans les cellules témoins, mais pas dans les cellules knock-out de p53, renforçant l'hypothèse selon laquelle l'activation de Fas diminue la dépense énergétique de manière dépendante de p53.
Pour étendre ces résultats aux adipocytes humains, l'expression des gènes FAS et p53 a été évaluée dans des cellules souches dérivées de graisse fémorale et abdominale multipotentes humaines différenciées (hMADS). Une corrélation positive significative entre l'expression de FAS et de l'ARNm de p53 a été observée dans les hMADS provenant des deux dépôts de graisse, confortant l'hypothèse selon laquelle Fas agit comme un régulateur positif de p53 dans les adipocytes humains.
Une enquête plus approfondie a examiné la relation entre l'expression de p53 dans le WAT humain et les mesures de l'obésité et de la résistance à l'insuline. Une corrélation positive entre l’expression de l’ARNm du FAS et de p53 a été confirmée dans le WAT abdominal sous-cutané et viscéral. De plus, il a été démontré que les niveaux d'expression de p53 et de FAS dans ces dépôts étaient en corrélation positive avec l'IMC et négativement avec les débits de perfusion de glucose (GIR), un marqueur clé de la sensibilité à l'insuline, lors de clamps hyperinsulinémiques-euglycémiques. De plus, l'expression de p53 dans les deux dépôts WAT était associée négativement à l'expression de UCP1, ce qui suggère que p53 pourrait atténuer la capacité thermogénique.
Conclusions
Les résultats suggèrent que Fas régule les niveaux de p53 dans les adipocytes, ce qui a un impact négatif sur la prise de poids corporel et le métabolisme du glucose. L'activation de Fas augmente les niveaux de p53, tandis que l'épuisement de Fas les réduit, avec des corrélations positives entre le FAS et la p53 observées dans le WAT humain et les cellules souches mésenchymateuses d'origine adipeuse. L’expression élevée de Fas chez les souris et les humains obèses est parallèle à l’augmentation des niveaux de p53, ce qui est en corrélation positive avec l’IMC. L'analyse des hippocampes a révélé que l'épuisement de p53 augmente la consommation d'oxygène mitochondrial, tandis que l'activation de Fas la réduit de manière dépendante de p53, potentiellement liée à des niveaux d'UCP1 plus faibles. Ces résultats indiquent que la voie Fas-p53 pourrait servir de cible thérapeutique potentielle pour lutter contre le dysfonctionnement métabolique lié à l'obésité.
