Dans un article récent publié dans la revue Biomédicamentsdes chercheurs de l’Université de Houston College of Pharmacy discutent de leur découverte d’un candidat-médicament à petite molécule qui pourrait fournir une protection immédiate contre l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et raccourcir considérablement l’évolution de la maladie.
Ce nouveau candidat-médicament passionnant à petite molécule a le potentiel d’être développé en un traitement médicamenteux alternatif pour [the coronavirus disease 2019] (COVID 19). »
Étude: Une Petite Molécule Qui In Vitro Neutralise L’Infection Du SRAS-CoV-2 Et De Ses Variantes Les Plus Infectieuses, Delta Et Omicron. Crédit d’image : metamorworks/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le SRAS-CoV-2 et ses variantes en constante émergence, dont les plus récentes incluent les sous-lignées Omicron, continuent de provoquer des infections dans le monde entier et menacent les patients de tous âges. Ces variantes ont démontré la facilité avec laquelle ce virus mortel peut s’adapter aux changements antigéniques de sa protéine de pointe (S) sans perdre ses capacités de réplication et d’évasion immunitaire. Par conséquent, l’identification d’antiviraux efficaces pour combattre le COVID-19 est cruciale.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs effectuent en silicone criblage de 1 509 984 composés riches en fonctionnalités dans les bases de données de petites molécules de UH Research Computing Data Core pour identifier les meilleurs résultats contre la glycoprotéine S du SRAS-CoV-2. Les 15 principales molécules qui ont perturbé l’interaction entre la protéine S et la cible de la cellule hôte, le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), ont été sélectionnées, évaluées et classées dans des tests cellulaires.
À cette fin, les chercheurs ont effectué un dépistage des médicaments d’inhibition de l’infection et des tests de cytotoxicité cellulaire. De plus, l’équipe a utilisé un test de décalage thermique des protéines basé sur la fluorimétrie différentielle à balayage (DSF) utilisant un colorant fluorogène spécialisé pour analyser les changements de stabilité des particules virales en présence du candidat principal CD04872SC.
Les essais de décalage thermique quantifient les variations de températures auxquelles une protéine se dénature, indiquant ainsi la stabilité d’une protéine dans des conditions variables, comme lorsqu’elle est attachée à un médicament ou rencontre un pH variable. Dans l’étude actuelle, une analyse thermique de décalage a été exécutée pour expliquer le grippement entre CD04872SC et la glycoprotéine de S de diverses variantes SARS-CoV-2.
Résultats
Des simulations de dynamique moléculaire ont révélé que certains des composés des bibliothèques Maybridge et ZINC avaient des interactions favorables avec l’interface du domaine de liaison au récepteur ACE-2 (RBD). Une petite molécule, CD04872SC, formait l’association la plus étroite dans la fonction in vitro dosages utilisant son amide carbonyle et le squelette N de GLY169 à une résolution de 3,1 Å. Ce composé a également établi des interactions hydrophobes avec TYR116, TYR172 et TYR162.
CD04872SC présentait une concentration efficace demi-maximale (EC50) de 248 μM et s’est avéré inhiber l’infection par les variantes SARS-CoV-2 Delta et Omicron avec EC50 valeurs de 152 μM et 308 μM, respectivement. Dans les tests de cytotoxicité cellulaire, CD04872SC n’a montré aucune cytotoxicité cellulaire significative dans les concentrations testées.
Des expériences de fusion en temps réel ont démontré la liaison directe entre CD04872SC et la glycoprotéine S de chaque variant SARS-CoV-2 testé. Les auteurs ont également noté une différence d’environ 3 °C dans la stabilité des suspensions virales SARS-CoV-2 en présence de CD04872SC par rapport à son absence. Delta et Omicron ont montré des tendances stabilisatrices similaires.
conclusion
Pour résumer, l’étude actuelle a suggéré qu’à l’opposé des vaccins, les petites molécules neutralisantes pourraient fournir une protection immédiate contre l’infection par le SRAS-CoV-2, quel que soit l’âge ou le statut immunitaire de l’individu. De tels agents auraient une efficacité plus élevée dans les populations à haut risque, y compris les personnes immunodéprimées qui ne produisent pas de manière adéquate des anticorps neutralisants (nAbs).
La poursuite du développement des dérivés de CD04872SC, y compris les tests précliniques de leur efficacité sur des modèles animaux, est toujours justifiée pour établir ces agents comme un traitement potentiel pour le COVID-19 et un substitut plus rentable aux traitements mAb neutralisants coûteux.
Ce candidat-médicament prometteur devrait être développé en une famille de dérivés qui pourraient être encore affinés, conduisant éventuellement à une alternative plus efficace et plus rentable aux traitements neutralisants coûteux.
