Selon une nouvelle étude génétique, des neurones qui meurent en raison d'un type de maladie de Parkinson provoquaient des neurones qui meurent en raison d'un type de maladie de Parkinson qui est provoquée par une seule mutation génétique.
La mutation génétique fait que une enzyme appelée kinase répétée riche en leucine, ou LRRK2, est hyperactive. Trop d'activité enzymatique LRRK2 modifie la structure des cellules cérébrales d'une manière qui perturbe la communication cruciale entre les neurones qui font que le neurotransmetteur dopamine et les cellules du striatum, une région profondément dans le cerveau qui fait partie du système de dopamine et qui est impliqué dans le mouvement, la motivation et la prise de décision.
Les résultats de cette étude suggèrent que l'inhibition de l'enzyme LRRK2 pourrait stabiliser la progression des symptômes si les patients peuvent être identifiés suffisamment tôt. «
Suzanne Pfeffer, PhD, The Emma Pfeiffer Merner Professeur en sciences médicales et professeur de biochimie
Les chercheurs peuvent atténuer le LRRK2 hyperactif en utilisant un inhibiteur de kinase MLI-2 LRRK2, une molécule qui se fixe à l'enzyme et diminue son activité.
Pfeffer a ajouté que parce que la mutation génétique n'est pas le seul moyen de se retrouver avec l'enzyme de LRRK2 hyperactive, le traitement inhibiteur pourrait aider avec d'autres types de maladie de Parkinson ou même d'autres maladies neurodégénératives.
Pfeffer est l'auteur principal de l'étude à publier dans Signalisation scientifique Le 1er juillet. Ebsy Jaimon, PhD, érudit postdoctoral en biochimie, est l'auteur principal. Le travail fait partie d'une collaboration de longue date avec Dario Alessi, PhD, à l'Université de Dundee en Écosse.
Antennes cellulaires
Environ 25% des cas de maladie de Parkinson sont causés par des mutations génétiques, et la mutation génétique unique qui rend l'enzyme LRRK2 trop active est l'une des plus courantes. Une enzyme LRRK2 hyperactive fait perdre les cellules à perdre leurs cils primaires, un appendice cellulaire qui agit comme une antenne, envoyant et recevant des messages chimiques. Une cellule qui a perdu ses cils primaires est comme votre téléphone portable lorsque le réseau est en panne – aucun message ne se présente ou n'est envoyé.
Dans un cerveau sain, de nombreux messages sont envoyés entre les neurones dopaminés dans une région du cerveau appelée substantia nigra et striatum. Ces «conversations» cellulaires sont possibles car les axones de neurones dopaminés, qui sont des extensions tubulaires sortant du corps cellulaire, atteignent le striatum pour communiquer avec les neurones et la glie, cellules qui soutiennent la fonction neuronale.
Une communication importante qui est perturbée par trop d'activité enzymatique LRRK2 se produit lorsque les neurones dopaminés sont stressés et libèrent un signal dans le striatum appelé sonic hérisson (nommé d'après le caractère de dessin animé). Dans un cerveau sain, il provoque certains neurones et astrocytes, un type de cellule de soutien glial, dans le striatum pour produire des protéines appelées facteurs neuroprotecteurs. Comme leur nom l'indique, ces protéines aident à protéger les autres cellules de la mort. Lorsqu'il y a trop d'activité enzymatique LRRK2, de nombreuses cellules striatales perdent leurs cils primaires – et leur capacité à recevoir le signal des neurones dopaminés. Cette perturbation de la signalisation du hérisson sonore signifie que les facteurs neuroprotecteurs nécessaires ne sont pas produits.
« De nombreux types de processus nécessaires pour que les cellules survivent sont régulés par des cils envoyant et recevant des signaux. Les cellules du striatum qui sécrètent des facteurs neuroprotecteurs en réponse aux signaux de hérisson ont également besoin de Hedgehog pour survivre. Nous pensons que lorsque les cellules ont perdu leurs cils, elles sont également sur la voie jusqu'à la mort parce qu'elles ont besoin de cilia pour recevoir des signes qui les maintiennent vivants », a expliqué PFEFFER.
Les cils restaurés étaient inattendus
L'objectif de l'étude était de tester si l'inhibiteur de la kinase MLI-2 LRRK2 inversait les effets de trop d'activité enzymatique LRRK2. Parce que les neurones et la glie qui ont été examinés dans cette étude étaient entièrement matures et ne se reproduisaient plus par la division cellulaire, les chercheurs ne savaient pas initialement si les cils pouvaient repousser. En travaillant avec des souris avec la mutation génétique qui provoque un LRRK2 hyperactif et des symptômes compatibles avec la maladie de Parkinson précoce, les scientifiques ont d'abord essayé de nourrir les souris l'inhibiteur pendant deux semaines. Aucun changement n'a été détecté dans la structure du cerveau, la signalisation ou la viabilité des neurones dopaminés.
Des résultats récents sur les neurones impliqués dans la régulation des rythmes circadiens, ou cycles veilleurs du sommeil, ont inspiré les chercheurs à réessayer. Les cils primaires sur ces cellules – qui ne se divisaient plus – se sont développés et ont rétréci toutes les 12 heures.
« Les résultats selon lesquels d'autres cellules non divisantes cultivent des cils nous ont fait réaliser qu'il était théoriquement possible pour l'inhibiteur de fonctionner », a déclaré Pfeffer.
L'équipe a décidé de voir ce qui s'est passé après que des souris avec une enzyme de LRRK2 hyperactive ont consommé l'inhibiteur pendant une plus longue période; Pfeffer a décrit les résultats comme «étonnants».
Après trois mois à manger l'inhibiteur, le pourcentage de neurones striataux et de glia généralement affectés par l'enzyme LRRK2 hyperactive qui avait des cils primaires chez la souris avec la mutation génétique était indiscernable de celle chez la souris sans la mutation génétique. De la même manière, se déplaçant d'une zone avec un service de cellules tachetées à une avec un bon service restaure notre capacité à envoyer et à recevoir des messages texte, l'augmentation des cils primaires a restaurée la communication entre les neurones dopaminergiques et le striatum.
Les neurones striataux et la glie sécrétaient à nouveau des facteurs neuroprotecteurs en réponse à la signalisation du hérisson à partir de neurones dopaminés dans les mêmes quantités que le cerveau de souris sans mutation génétique. La signalisation du hérisson à partir de neurones dopamine a diminué, ce qui suggère qu'ils étaient moins stressés. Et, les indicateurs de la densité des terminaisons du nerf de la dopamine dans le striatum ont doublé, suggérant une récupération initiale pour les neurones qui avaient été en train de mourir.
« Ces résultats suggèrent qu'il pourrait être possible de s'améliorer, et non seulement de se stabiliser, de l'état des patients atteints de la maladie de Parkinson », a déclaré Pfeffer.
Les premiers symptômes de la maladie de Parkinson commencent environ 15 ans avant que quelqu'un ne remarque un tremblement. En règle générale, ces symptômes sont une perte d'odeur, de constipation et un trouble du sommeil dans lequel les gens agissent leurs rêves tout en dormant, selon Pfeffer. Elle a dit que l'espoir est que les personnes qui ont la mutation génétique LRRK2 peuvent commencer un traitement qui inhibe l'enzyme le plus tôt possible.
La prochaine étape de l'équipe de recherche consiste à tester si d'autres formes de maladie de Parkinson qui ne sont pas associées à la mutation génétique LRRK2 pourraient bénéficier de ce type de traitement.
« Nous sommes tellement enthousiasmés par ces résultats. Ils suggèrent que cette approche a très prometteur d'aider les patients en termes de restauration de l'activité neuronale dans ce circuit cérébral », a déclaré Pfeffer. « Il y a plusieurs essais cliniques d'inhibiteurs de LRRK2 en cours, et notre espoir est que ces résultats chez la souris seront vraies pour les patients à l'avenir. »
L'étude a été financée par la Fondation Michael J. Fox pour les recherches de Parkinson, la science d'alignement dans toute l'initiative de Parkinson et le United Kingdom Medical Research Council.
