Les scientifiques ont récemment examiné la littérature disponible pour examiner les rôles essentiels joués par les mitochondries dans le maintien de l’homéostasie. La revue a résumé l’implication des mitochondries dans la progression des maladies liées à l’âge et a mis en évidence son potentiel en tant que cible thérapeutique de ces maladies. Cette revue a été publiée dans Médecine expérimentale et moléculaire.
Structure et fonctions des mitochondries
Les mitochondries sont un organite cytoplasmique présent dans la plupart des cellules eucaryotes et sont entourées de deux membranes phospholipidiques : la membrane mitochondriale interne (IMM) et la membrane mitochondriale externe (OMM). Ces membranes séparent les structures fonctionnellement compartimentées, c’est-à-dire la matrice et l’espace intermembranaire. Les mitochondries contiennent un code génétique unique, l’ADN mitochondrial (ADNmt).
Au cours de l’évolution, la plupart des gènes mitochondriaux ont été perdus ou transférés vers les noyaux. Cependant, les gènes restés dans l’ADNmt codent pour un appareil traductionnel essentiel, c’est-à-dire les ARN ribosomiques et les ARN de transfert. En outre, ces gènes codent également pour des protéines qui sont des composants clés des complexes du système de phosphorylation oxydative (OXPHOS) intégrés dans l’IMM.
Les fonctions clés des mitochondries sont la production d’énergie, l’oxydation des acides gras, la biosynthèse des amas fer-soufre, la thermogenèse et la signalisation cellulaire. Puisque les mitochondries sont une centrale cellulaire, elles hébergent de nombreuses voies cataboliques. Les mitochondries régulent les voies de signalisation via le cytochrome c (cyt c) et l’activation de la caspase, ce qui conduit à des réponses immunitaires et à l’activation de la mort cellulaire programmée (PCD).
En outre, il module également les niveaux de molécules intracellulaires, telles que les espèces réactives de l’oxygène (ROS) et les ions calcium. Différents réseaux de contrôle de qualité mitochondriale (MQC) sont présents pour maintenir la fonctionnalité mitochondriale et assurer l’homéostasie.
Mort cellulaire programmée associée aux mitochondries
Les mitochondries sont associées à une convergence de signalisation diversifiée favorisant la mort cellulaire, qui comprend à la fois la PCD par apoptose et la PCD non apoptotique. L’apoptose est le principal moteur de l’homéostasie et du développement des organismes eucaryotes. Certaines des PCD non apoptotiques comprennent la nécroptose, la pyroptose, le parthanatos et la ferroptose.
La PCD n’est pas seulement une caractéristique essentielle au développement des organismes multicellulaires, elle provoque également des maladies dégénératives. L’apoptose est caractérisée par un rétrécissement cellulaire, une caryorrhexie et une pycnose nucléaire, qui se produisent en réponse à des stimuli (par exemple, facteurs hypoxiques, ischémiques, immunitaires et infectieux). Les corps apoptotiques sont finalement engloutis par les cellules phagocytaires. Dans presque tous les systèmes organiques, l’apoptose joue un rôle essentiel dans l’homéostasie physiologique.
L’apoptose est un programme génétiquement spécifié qui implique plusieurs voies moléculaires extrinsèques et intrinsèques. La voie extrinsèque, également connue sous le nom de voie des récepteurs de mort, provoque l’apoptose lorsque des ligands extracellulaires se lient à des récepteurs de mort transmembranaires apparentés. Cet événement déclenche une cascade de caspases en aval, conduisant à une PCD apoptotique.
Les voies moléculaires intrinsèques sont également connues sous le nom de voies mitochondriales ou régulées par Bcl-2, car elles nécessitent une tentative d’apoptose. Ce mécanisme est associé à l’activation de la caspase-8, qui induit l’activité Bid.
L’apoptose et la nécroptose diffèrent à bien des égards. Par exemple, les cellules nécroptotiques sont associées à une perturbation cellulaire, à une condensation nucléaire, à une hydrolyse de l’ADN, à une digestion de la chromatine et, éventuellement, à une lyse cellulaire. Le facteur de nécrose tumorale (TNFα) joue un rôle clé dans la nécroptose.
La ferroptose est une PCD liée à l’oxydation qui est provoquée par une peroxydation lipidique dépendante du fer. La pyroptose est un autre type de PCD non apoptotique provoqué par une inflammation et une perméabilisation ultérieure de la membrane plasmique, provoquant une fuite cellulaire. Récemment, le parthanatos a été caractérisé comme une PCD déclenchée par une hyperactivation d’enzymes sensibles aux dommages de l’ADN, telles que la poly (ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1).
Maladies liées à l’âge liées à la mort des cellules mitochondriales
Plusieurs études ont indiqué le rôle de la PCD associée aux mitochondries dans la pathogenèse de nombreux organes. Le dysfonctionnement des mitochondries est un facteur clé du vieillissement et de diverses maladies liées à l’âge (par exemple, maladies cardiovasculaires, neurodégénératives et métaboliques).
La PCD associée aux mitochondries a été associée à l’incidence du cancer. Un niveau élevé de ROS déclenche l’apoptose des cellules cancéreuses. Un niveau significativement élevé de ROS perturbe les fonctions mitochondriales, activant finalement les voies intrinsèques de l’apoptose. Un niveau excessif de ROS déclenche également la nécroptose, activant les réponses immunitaires inflammatoires et anticancéreuses.
La mort des cellules mitochondriales établit une barrière qui complète le MQC dans la défense contre les cancers. Cette fonction est associée à l’élimination des cellules cancéreuses. Dans l’ensemble, la mort des cellules mitochondriales s’est avérée étroitement impliquée dans l’éradication du cancer et l’évasion immunitaire des cellules tumorales.
Plusieurs maladies neurodégénératives (par exemple la maladie d’Alzheimer-MA) ont été associées à différents mécanismes liés au dysfonctionnement mitochondrial, tels que l’apoptose et la génération de ROS. Les neurones dépendent en grande partie des mitochondries pour leur énergie et leur Ca2+ mise en mémoire tampon. Ces cellules sont donc vulnérables aux anomalies mitochondriales.
Dans le contexte de la MA, l’accumulation d’amyloïde β (Aβ), qui est le principal initiateur de cette maladie, induit du Ca mitochondrial2+ surcharge accompagnée d’une augmentation des niveaux de protéine tau hyperphosphorylée, déclenchant finalement l’apoptose.
De nombreuses études ont indiqué que la PCD associée aux mitochondries est le principal régulateur des maladies cardiovasculaires, telles que l’athérosclérose, l’insuffisance cardiaque et les anévrismes. Cependant, l’apoptose n’est pas le seul mode de mort cellulaire dans ces maladies ; la nécroptose induite par le stress oxydatif ou l’ischémie/reperfusion conduit également à une insuffisance cardiaque. Dans le cas des maladies métaboliques, l’apoptose était le mécanisme clé lié à la perte de cellules β dans le diabète de type 1, et une population réduite de cellules β conduit au diabète de type 2.
Compte tenu des résultats ci-dessus, les études futures doivent se concentrer sur le développement d’une thérapie basée sur la PCD et sur la conduite d’essais cliniques pour valider les résultats.
