Une équipe de chercheurs de l'Université du Massachusetts à Amherst est la première à montrer comment des protéines appelées « chaperons » sont essentielles pour garantir que les neurones peuvent se transmettre des signaux. Lorsque cette neurotransmission s'effondre, des maladies dévastatrices telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, ainsi que bien d'autres, peuvent survenir.
Les recherches de l’équipe permettent de mieux comprendre le fonctionnement de la partie la plus cruciale du processus et constituent un tremplin vers la compréhension des mécanismes sous-jacents des maladies neurodégénératives.
La recherche, publiée récemment dans le Journal de chimie biologique, met en évidence le rôle que jouent le chaperon majeur, Hsc70, et un co-chaperon partenaire spécialisé, CSPa, dans la préparation d'une autre protéine très complexe, SNAP-25, pour son rôle critique dans la machinerie responsable de la transmission des signaux entre les neurones.
Les neurones sont des cellules spécialisées du système nerveux humain, et leur travail consiste à transmettre les signaux électriques qui codent les informations qui nous permettent de lire, de penser, de respirer, de manger… en fait, cela nous permet de faire rien. Même si l'on pourrait être tenté de les considérer comme des fils électriques, ce n'est pas exact, car il y a un petit écart – ; appelé la synapse – ; qui sépare chaque neurone de son partenaire.
La façon dont un signal électrique traverse cet espace synaptique n'est pas encore entièrement comprise, mais le processus de base semble se dérouler comme suit : un neurone présynaptique reçoit un message indiquant qu'il a des informations à transmettre, puis la vésicule synaptique à l'intérieur de ce neurone – ; le considère comme un petit seau rempli de neurotransmetteurs riches en informations – ; est libéré dans la fente synaptique.
Pour ce faire, la vésicule synaptique doit s'ancrer à la membrane du neurone présynaptique et déverser son contenu dans la synapse, où elle se déplace vers des récepteurs particuliers du neurone postsynaptique. De cette manière, le matériau neurotransmetteur transfère un signal au nouveau neurone. L'ensemble de ce processus ne prend qu'une milliseconde et se produit des millions de fois par jour – ; et il faut que ce soit précis.
Mais toutes les étapes et tous les éléments qui y contribuent ne sont pas encore bien compris – ; et c'est là qu'intervient. Je travaille sur une protéine spécifique appelée SNAP-25. Sans SNAP-25, le complexe SNARE, chargé de guider la vésicule synaptique vers les bons points d'accueil sur les neurones présynaptiques, fonctionne mal. »
Karishma Bhasne, auteur principal de l'étude et chercheur principal, Université du Massachusetts Amherst
SNAP-25 est connue comme une protéine « désordonnée », ce qui signifie que sa structure est instable. Il peut prendre de nombreuses formes et fonctionner avec de nombreuses autres protéines pour une grande variété de tâches. Une telle flexibilité est importante pour sa capacité à faire fonctionner le complexe SNARE, mais c'est aussi une faiblesse potentielle : SNAP-25 peut être distrait et s'éloigner de sa tâche consistant à aider les neurones à fonctionner.
Pour comprendre pourquoi SNAP-25 n'est que rarement distrait et que le temps accomplit généralement sa tâche parfaitement des millions de fois par jour, Bhasne s'est associé à Lila Gierasch, professeur émérite de biochimie, de biologie moléculaire et de chimie à l'UMass Amherst, l'auteur principal de l'article. Gierasch est l'un des plus grands experts de ce que l'on appelle les « chaperons » protéiques : des protéines spécifiques dont le rôle est de garantir que les autres protéines ne se laissent pas distraire et font fidèlement leur travail.
En particulier, Gierasch concentre depuis longtemps ses recherches sur le chaperon connu sous le nom de Hsc70. Ensemble, Bhasne et Gierasch, ainsi qu'Antonia Bogoian-Mullen, étudiante de premier cycle à l'UMass Amherst, et Eugenia M. Clerico, professeure agrégée de recherche en biochimie et biologie moléculaire à l'UMass Amherst, se sont demandé : le Hsc70, qui est toujours présent dans notre corps et responsable d'un large -gamme de tâches d'accompagnement, garder SNAP-25 en mission ? Des travaux antérieurs menés par Sreeganga Chandra de l'Université de Yale laissaient entendre que tel était le cas, mais l'histoire n'a pas été approfondie.
Pour découvrir le rôle de Hsc70, Bhasne et ses co-auteurs ont élaboré une série d'expériences qui ont révélé, premièrement, qu'en présence de Hsc70 et d'un co-chaperon assistant, CSPa, SNAP-25 prend et reste dans le bon état pour travailler avec d'autres partenaires protéiques pour former le complexe SNARE ; ce qui permet la neurotransmission.
L’équipe a creusé plus profondément et a observé que non seulement Hsc70 aide à former SNARE, mais qu’il se combine en fait avec SNAP-25 dans un complexe protéique. Ce complexe est ce qui maintient SNAP-25 sous la forme correcte pour SNARE.
Pour déterminer où exactement Hsc70 se lie à SNAP-25 pour former le complexe protéique, l’équipe a effectué une série de modifications protéiques pour déterminer que sur 206 sites potentiels où les deux pourraient se lier, seuls trois ont les attributs corrects. Parmi ces trois, seuls deux semblent réellement impliqués dans le processus contraignant.
Dans l’ensemble, cela signifie que chaque contraction de votre doigt, chaque pensée, chaque battement de cœur dépend, à son niveau le plus élémentaire, de l’identification correcte par Hsc70 de deux cibles protéiques spécifiques sur SNAP-25, contribuant ainsi à garantir que le complexe SNARE peut compléter son action. tâche de transférer des informations d’un neurone à un autre. Et tout cela doit se produire presque instantanément, des millions de fois chaque jour, pendant des décennies.
« SNAP-25 doit être parfaitement adapté pour que SNARE fonctionne », explique Gierasch, « et il s'avère que SNAP-25 dépend du Hsc70, le cheval de bataille de notre corps. »
