Les scientifiques qui travaillaient sur un moyen de déterminer la viabilité de lots de minuscules organoïdes hépatiques ont découvert une méthode de test qui pourrait avoir des implications beaucoup plus larges.
Leur étude publiée le 7 septembre 2020 dans Médecine de la nature, rapports identifiant un «score de risque polygénique» qui montre quand un médicament, qu'il s'agisse d'un médicament approuvé ou expérimental, présente un risque de lésion hépatique d'origine médicamenteuse (DILI).
Les travaux ont été menés par un consortium de scientifiques de Cincinnati Children's, de l'Université médicale et dentaire de Tokyo, de Takeda Pharmaceutical Co. au Japon et de plusieurs autres centres de recherche au Japon, en Europe et aux États-Unis. Les résultats font un grand pas en avant vers la résolution d'un problème qui a frustré les développeurs de médicaments pendant des années.
Jusqu'à présent, nous n'avons eu aucun moyen fiable de déterminer à l'avance si un médicament qui fonctionne généralement bien chez la plupart des gens pourrait causer des lésions hépatiques chez quelques-uns. «
Jorge Bezerra, MD, directeur, Division de gastro-entérologie, hépatologie et nutrition chez Cincinnati Children's
«Cela a entraîné l'échec d'un certain nombre de médicaments prometteurs lors des essais cliniques et, dans de rares cas, peut également entraîner des blessures graves en raison de médicaments approuvés. Si nous pouvions prédire quelles personnes seraient les plus à risque, nous pourrions prescrire plus de médicaments avec plus de confiance. », explique Bezerra, qui n'a pas participé à l'étude.
Maintenant, ce test fiable pourrait être imminent.
«Notre score génétique sera potentiellement bénéfique pour les gens directement en tant qu'application de type diagnostic grand public, comme 23andMe et d'autres. Les gens pourraient passer le test génétique et connaître leur risque de développer DILI», explique l'auteur correspondant Takanori Takebe, MD, un expert en organoïdes à Cincinnati Children's qui a étudié les moyens de cultiver des «bourgeons» hépatiques pour une utilisation à grande échelle dans la recherche.
L'équipe a développé le score de risque en réanalysant des centaines d'études d'association à l'échelle du génome (GWAS) qui avaient identifié une longue liste de variantes génétiques qui pourraient indiquer une probabilité de mauvaise réaction dans le foie à divers composés. En combinant les données et en appliquant plusieurs méthodes de pondération mathématiques, l'équipe a trouvé une formule qui semble fonctionner.
- Le score de risque prend en compte plus de 20 000 variantes génétiques.
- L'équipe a confirmé le pouvoir de prédiction du score en culture cellulaire, en tissu organoïde et en utilisant les données génomiques des patients déjà enregistrées.
- Le score était valide dans des tests impliquant plus d'une douzaine de médicaments: cyclosporine, bosentan, troglitazone, diclofénac, flutamide, kétoconazole, carbamazépine, amoxicilline-clavulanate, méthapyrilène. tacrine, acétaminophène et tolcapone.
- Le test fonctionne pour différents types de médicaments car le score se concentre sur un ensemble de mécanismes communs impliqués dans la façon dont le foie métabolise un médicament, y compris les voies de stress oxydant dans les cellules hépatiques et le stress du réticulum endoplasmique (RE) – une perturbation de la fonction cellulaire qui se produit lorsque les protéines ne peuvent pas se replier correctement.
Comment un score de risque peut-il aider?
Pour les cliniciens, cela leur permettrait d'effectuer un test génétique rapide pour identifier les patients présentant un risque plus élevé de lésions hépatiques avant de prescrire des médicaments. Les résultats peuvent inciter un médecin à modifier la posologie, à commander des tests de suivi plus fréquents pour détecter les premiers signes de lésions hépatiques ou à changer complètement de médicament.
Pour la recherche sur les médicaments, le test pourrait aider à exclure les personnes à haut risque de lésions hépatiques d'un essai clinique afin que les avantages d'un médicament puissent être évalués avec plus de précision.
La toxicité hépatique a causé un certain nombre d'échecs médicamenteux au fil des ans. Takebe dit que les patients et le fabricant de médicaments ont été déçus lorsqu'un traitement potentiel contre le diabète appelé fasigliament a été retiré en 2014 lors des essais cliniques de phase 3. Certains des participants (à un taux équivalent à environ 1 sur 10 000) ont présenté des taux d'enzymes élevés suggérant une lésion hépatique potentielle.
Bien que de tels risques puissent paraître faibles, à l'époque, il n'y avait aucun moyen de prédire quelles personnes développeraient une DILI, ce qui rendait le médicament inacceptable. Mais le nouveau score de risque polygénique permettrait de produire des organoïdes hépatiques présentant des variantes de risque clés pour déterminer si un médicament est nocif avant que les gens ne le prennent.
Et après?
Takebe et ses collègues ont montré comment produire des bourgeons hépatiques à grande échelle en 2017 dans une étude publiée dans Rapports de cellule. L'équipe a amélioré le processus depuis, rapportant un succès en 2019 en Métabolisme cellulaire à l'ingénierie des organoïdes hépatiques qui modélisent la maladie.
Cependant, plus de recherches impliquant une population plus diversifiée sont nécessaires pour confirmer les résultats initiaux et pour étendre un test de dépistage DILI pour une utilisation potentiellement généralisée, dit Takebe.
La source:
Centre médical de l'hôpital pour enfants de Cincinnati
Référence du journal:
Koido, M., et coll. (2020) L'architecture polygénique informe de la vulnérabilité potentielle aux lésions hépatiques d'origine médicamenteuse. Médecine de la nature. doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0.
