Les mitochondries sont communément connues comme la « centrale électrique de la cellule », mais ces structures cellulaires font bien plus encore, notamment en agissant comme des centres de signalisation. Certains signaux envoyés par les mitochondries peuvent reprogrammer l’activité de la cellule entière en activant ou en désactivant différents gènes via épigénétique changements. Les signaux des mitochondries peuvent être donc efficace que, chez la levure, les mouches des fruits et les vers, un léger stress dans les mitochondries au début de la vie peut rendre l’organisme tout entier plus résilient et vivre plus longtemps grâce à un processus appelé mitohormèse.
Une nouvelle étude du Salk Institute demande comment fonctionne la mitohormèse dans les cellules et chez la souris. Les auteurs ont découvert que l’induction d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) mitochondriales – des sous-produits de la fonction énergétique des mitochondries – uniquement pendant le développement embryonnaire de la souris est cardioprotectrice. Ensuite, ils ont découvert le mécanisme moléculaire derrière cet effet durable : les mitochondries stressées libèrent du citrate, déclenchant une cascade d’événements en aval qui conduisent à des changements épigénétiques à long terme favorisant des adaptations mitohormétiques bénéfiques.
L’étude, publiée dans Avancées scientifiques le 4 septembre 2026, suggère que la signalisation mitohormétique pourrait être une cible thérapeutique puissante pour prévenir les pathologies cardiaques et autres pathologies tissulaires liées à l’âge, et peut-être même favoriser un vieillissement général en bonne santé.
Que savons-nous de la mitohormèse ?
La mitohormèse a une riche histoire dans les organismes modèles utilisés pour étudier les mécanismes de longévité dans le domaine de la recherche sur le vieillissement, avec d’autres chercheurs et nous-mêmes ayant découvert que, paradoxalement, le stress mitochondrial, qui est généralement considéré comme nocif pour la santé, peut en réalité prolonger la durée de vie et avoir d’autres avantages.
Gerald Shadel, PhD, auteur principal, professeur et titulaire de la chaire Audrey Geisel en sciences biomédicales à Salk
À des niveaux élevés, les ROS mitochondriales peuvent endommager à la fois les mitochondries et les cellules dans lesquelles elles vivent. Par conséquent, les mitochondries ont développé des systèmes antioxydants pour neutraliser ces espèces. Cependant, à des niveaux inférieurs, les ROS sont des molécules de signalisation essentielles.
En 2018, suite à des observations antérieures chez la levure selon lesquelles la mitohormèse médiée par les ROS prolonge la durée de vie, le laboratoire de Shadel a démontré la mitohormèse chez les mammifères, en utilisant une souche de souris développée par les chercheurs dans laquelle une enzyme antioxydante mitochondriale peut être inhibée de manière réversible.
L’étude a analysé le foie de souris et a découvert qu’une petite quantité de stress mitochondrial au cours du développement embryonnaire conduisait les souris à avoir davantage de mitochondries plus tard dans leur vie. Surtout, ces mitochondries produisaient également moins de ROS et le foie avait induit plusieurs de ses activités cellulaires. systèmes antioxydants.
Leur nouvelle étude utilise la même approche, passant cette fois de l’analyse du foie à l’étude des effets bénéfiques sur le cœur.
Comment fonctionne la mitohormèse ?
« En tant qu’étudiant en médecine/doctorat, je cherche toujours à relier les processus biologiques fondamentaux aux maladies humaines, et j’ai été particulièrement intéressé par les liens entre la santé mitochondriale et cardiovasculaire », explique le premier auteur Matthew Donnelly, étudiant chercheur diplômé au laboratoire de Shadel. « À cette fin, nous avons décidé de tester si la mitohormèse protégerait contre un modèle d’insuffisance cardiaque chez la souris, et nous avons constaté que c’était le cas. »
L’équipe a répété son expérience de 2018 : détruire le système antioxydant mitochondrial lorsque les souris étaient en développement embryonnaire, puis le restaurer avant la naissance. Les souris ont ensuite grandi jusqu’à l’âge adulte avant d’être traitées avec de la doxorubicine, un médicament de chimiothérapie ayant des effets secondaires connus sur les mitochondries et pouvant provoquer une insuffisance cardiaque.
Les souris ayant subi un stress mitochondrial embryonnaire ont été protégées de la toxicité cardiaque de la doxorubicine. Quels sont les mécanismes à l’origine de cet effet cardioprotecteur ?
Cette question mécaniste a incité l’équipe à passer de l’étude des souris aux fibroblastes embryonnaires de cellules-souris. Avec ces cellules, ils ont répété leur protocole consistant à bloquer le système antioxydant mitochondrial pour induire la mitohormèse.
Les chercheurs ont découvert que cela conduisait à l’accumulation de ROS appelées superoxyde. Le superoxyde, à son tour, inhibe une enzyme clé dans le processus de production d’énergie, perturbant une chaîne de réactions chimiques et provoquant l’accumulation de citrate. Le citrate a ensuite quitté les mitochondries et a été converti en acétyl-CoA, une molécule qui contribue au changement épigénétique ; dans ce cas, les changements épigénétiques ont entraîné une protection cellulaire durable et une résilience au stress futur.
Les interventions basées sur la mitohormèse pourraient-elles favoriser un vieillissement en bonne santé ?
Les résultats révèlent un aspect méconnu de la signalisation mitochondriale des ROS, pourraient aider à expliquer les lacunes des thérapies antioxydantes et éclairer un avenir prometteur pour les thérapies mitohormétiques. Le superoxyde a longtemps été négligé en tant que ROS mitochondriale capable de signaler, car il est incapable de quitter les mitochondries par lui-même.
Découvrir que le citrate agit comme un « second messager » pour l’accumulation de superoxyde a des implications importantes sur la façon dont les mitochondries envoient des signaux au reste de la cellule – et peut-être sur des approches thérapeutiques antioxydantes pertinentes.
« Des thérapies antioxydantes ont été développées pour atténuer les effets néfastes des ROS, mais elles ont largement échoué lors des essais cliniques », explique Shadel. « Une meilleure approche thérapeutique pour cibler uniquement une espèce réactive de l’oxygène à la fois pourrait consister à adopter un programme mondial plus nuancé, comme la mitohormèse, qui affecte simultanément les mitochondries et plusieurs systèmes antioxydants. Espérons que nos résultats stimuleront le développement d’alternatives plus efficaces à l’avenir. »
Étant donné que la mitohormèse retarde le vieillissement et prolonge la durée de vie des organismes modèles, l’étude ouvre également la voie à de futures recherches sur la manière dont la mitohormèse affecte le vieillissement en bonne santé. Des études futures immédiates pourraient explorer si l’induction de la mitohormèse après le développement embryonnaire ou avec du citrate peut retarder le vieillissement chez les mammifères en protégeant globalement les tissus et les organes contre le déclin lié à l’âge ; et si ces découvertes s’étendent au-delà des souris à des modèles de tissus plus pertinents pour l’homme.
