Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de pré-impression, les chercheurs ont décrit un nouveau vaccin sous-unitaire protéique comprenant le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine ancestrale de pointe (S) du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère, dimérisée avec une immunoglobuline (Ig) Fraction G1, domaine cristallisable (Fc).
Sommaire
Arrière plan
En raison de la nature hautement infectieuse et immuno-évasive du SRAS-CoV-2 et de l’émergence continue de ses variantes, le monde nécessitera des efforts continus pour développer de nouveaux vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) adaptés aux variantes du SRAS-CoV-2 préoccupantes (COV). Le plus grand obstacle à la redirection des réponses immunitaires aux COV est peut-être le phénomène d’empreinte immunologique, également appelé péché antigénique originel. C’était le premier problème reconnu pour l’infection grippale et la vaccination.
L’empreinte immunologique limite l’effet de rappel des vaccins de rappel à base de S incorporant des séquences de protéines S spécifiques aux COV. Étant donné que le système immunitaire cible préférentiellement les épitopes partagés entre le vaccin mutant S et la souche ancestrale, cela décime l’effet de tous les vaccins COVID-19 approuvés actuellement utilisés alignés sur lui.
Tandis qu’un vaccin de sous-unité protéique basé sur RBD ne peut pas complètement surmonter le problème d’empreinte, il pourrait limiter la distraction du système immunitaire aux épitopes de S hébergés en dehors du RBD. De plus, tous les épitopes RBD, qu’ils soient spécifiques aux COV ou partagés avec la souche ancestrale, sont plus susceptibles d’induire des anticorps neutralisants (nAbs). Plus de 90 % des nAb anti-SARS-CoV-2 ciblent le SARS-CoV-2 RBD, la petite région de sa protéine S qui facilite la liaison à l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2) du récepteur de la cellule hôte.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont généré un vaccin candidat utilisant le SARS-CoV-2 RBD et une protéine de fusion Fc pour faciliter la présentation multimérique au système immunitaire. De plus, ce vaccin à sous-unité protéique a engagé le récepteur Fc (FcR) + les cellules présentatrices d’antigène (APC) pour un amorçage immunologique amélioré. Ils ont testé ses multiples formulations ayant différents adjuvants, à savoir, l’agoniste du récepteur toll 2 (TLR2) R4-di-palmitoyl-S-glycérol cystéine (Pam2Cys), un agoniste des cellules tueuses naturelles T (NKT) glycolipide alpha-galactosylcéramide et MF59 ® adjuvant d’émulsion huile dans eau. Notamment, l’équipe a conçu ce vaccin en fusionnant la région N334-P527 du RBD à la région charnière centrale de l’IgG1 de souris via un court lieur sérine/glycine. Ils ont confirmé l’activité du candidat-vaccin modifié en démontrant qu’il liait spécifiquement les lignées cellulaires HEK-293T transduites par ACE2, mais pas les cellules HEK-293T transduites avec une protéine non pertinente (témoin).
Les chercheurs ont vacciné des groupes de souris BALB/c avec ce vaccin par voie sous-cutanée ou intranasale ; ensuite, ils ont mesuré les titres de nAb obtenus à l’aide d’un in vitro Test de micro-neutralisation (MN) du SRAS-CoV-2 et par un test de neutralisation du virus de substitution (sVNT). En outre, ils ont utilisé un test à base de microbilles pour déterminer si les sérums des souris immunisées présentaient une activité neutralisante contre une large gamme de variants SARS-CoV-2 RBD. De plus, les chercheurs ont défié des souris immunisées avec VIC2089 et ont prélevé leurs poumons et leurs cornets nasaux trois jours après l’infection (dpi).
Ils ont également développé et testé cliniquement une version « variante bêta » de leur vaccin IgG1-Fc humain RBD, associé à l’adjuvant MF59®. En outre, l’équipe a testé la capacité de cette version modifiée du vaccin en tant que rappel hétérologue chez des souris précédemment vaccinées avec deux doses d’un vaccin à protéine SARS-CoV-2 S. De cette façon, ils ont évalué son efficacité dans des contextes communautaires réels, où la plupart des individus sont vaccinés avec des vaccins à base de S.
Résultats de l’étude
Dans le modèle murin de COVID-19, chaque formulation du vaccin RBD-Fc a entraîné de fortes réponses nAb et a conféré une immunité durable et hautement protectrice contre l’infection des voies respiratoires inférieures et supérieures, quelle que soit la voie d’administration, mais uniquement lorsqu’elle est utilisée en présence d’adjuvant . Le vaccin adjuvanté avec l’adjuvant R4-Pam2Cys ou a-GalCer était très efficace, en particulier après administration intranasale. Il a également conféré une protection complète aux poumons des souris. De plus, la protection immunitaire était durable, car les souris ont été provoquées 75 jours après la dose de rappel.
Notamment, le vaccin Beta RBD-Fc, lorsqu’il est utilisé comme rappel après l’amorçage avec un vaccin de souche ancestrale (WT) S, a entraîné des niveaux moyens d’anticorps plus élevés, y compris le nAb, par rapport à une dose de rappel de WT, ou une variante bêta, S vaccin. Il a également suscité des nAb à réaction croisée contre les sous-lignées Alpha, Gamma, Delta, Delta +, Lambda, Mu et Omicron BA.1 et BA.2. Il était le plus efficace à une faible dose de 1 à 10 microgrammes (µg). Si un dosage similaire reste optimal pour l’homme, ce candidat-vaccin pourrait être fabriqué à grande échelle. De plus, des études de stabilité ont montré que ce vaccin était stable jusqu’à neuf mois à 2-8 °C et deux semaines à 37 °C. Cela implique qu’il se prêtera très bien au transport et au stockage dans les pays dépourvus d’infrastructure de la chaîne du froid.
conclusion
Dans l’ensemble, le candidat vaccin de la sous-unité protéique n RBD-Fc décrit dans la présente étude a conféré une protection complète et persistante contre l’infection des voies respiratoires inférieures et supérieures chez la souris. Sa version bêta-variante a favorisé de puissantes réponses nAb qui ciblaient la bêta et plusieurs autres COV du SRAS-CoV-2 dans in vitro Dosages MN et modèles de souris. Il est également apparu comme un candidat approprié pour la commercialisation. Il est en essai clinique de phase I en tant que quatrième dose de rappel pour les personnes amorcées et renforcées avec des vaccins SARS-CoV-2 sous licence.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
