Dans une étude récente publiée dans NEJMles chercheurs ont mené un essai clinique de phase III pour tester l’efficacité de trois médicaments réutilisés – la metformine, l’ivermectine et la fluvoxamine, pour prévenir la progression vers la maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19).
Sommaire
Arrière plan
Les vaccins actuels et les traitements hospitaliers pour COVID-19, y compris les anticorps monoclonaux (mAbs), ont des limites. Les interactions médicamenteuses et l’évolution continue du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère restreignent leur utilisation ou les rendent inefficaces. La modélisation biophysique a prédit que la traduction des protéines pourrait être une cible thérapeutique antivirale et a identifié trois médicaments : la metformine, l’ivermectine et la fluvoxamine.
De plus, la metformine a montré in vitro activité contre le SRAS-CoV-2 et d’autres virus à acide ribonucléique (ARN). De même, l’ivermectine a montré in vitro activité contre le SRAS-CoV-2. Étant donné que la dose évaluée de ce médicament était trop faible dans un essai clinique, il existe un besoin urgent de plus de données. La fluvoxamine à la dose de 50 mg s’est avérée efficace et avait un meilleur profil d’effets secondaires que la dose de 100 mg dans une étude de cohorte prospective non randomisée ; par conséquent, des études devraient évaluer son efficacité à une dose plus faible.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé une conception factorielle deux par trois pour tester trois médicaments génériques oraux pour le traitement ambulatoire précoce de l’infection par le SRAS-CoV-2. Ils ont recruté à distance tous les patients de l’essai jusqu’au 28 janvier 2022, qui ont reçu des médicaments d’essai à domicile. La cohorte de l’étude comprenait des adultes de 30 à 85 ans, en surpoids ou obèses, inscrits à l’étude dans les trois jours suivant un diagnostic confirmé de COVID-19.
Les chercheurs ont administré le ou les médicaments testés dans les sept jours suivant l’apparition des symptômes du COVID-19. Toutes les analyses de l’étude ont utilisé des témoins, ajustés pour la vaccination contre le SRAS-CoV-2 et d’autres médicaments à l’essai. Chaque patient avait une probabilité égale d’être affecté à l’un des six groupes d’essai, recevant des médicaments en combinaison, comme suit :
- Groupe 1, metformine et fluvoxamine ;
- Groupe 2, metformine et ivermectine ;
- Groupe 3, metformine et placebo ;
- Groupe 4, placebo et fluvoxamine ;
- Groupe 5, placebo et ivermectine ; et
- Groupe 6, placebo et placebo.
Seuls les groupes 1 et 2 ont reçu deux médicaments actifs ; même les patients des autres groupes ont reçu deux types de pilules pour maintenir l’insu. Ces groupes ont reçu les médicaments à l’essai aux doses suivantes :
- metformine à libération instantanée administrée avec une augmentation de dose sur six jours à 1500 mg par jour pendant 14 jours,
- 390 à 470 μg d’ivermection par kilogramme par jour pendant trois jours, et
- 50 mg de fluvoxamine deux fois par jour pendant 14 jours.
L’étude disposait d’un comité indépendant de surveillance des données et de l’innocuité pour surveiller l’innocuité, l’efficacité et la futilité des trois médicaments à l’essai pour lesquels ils ont examiné trois rapports intermédiaires. Ils ont utilisé une fonction de dépense alpha Kim-DeMets pour calculer les limites de surveillance de l’efficacité pour chaque médicament à l’essai.
L’équipe a utilisé l’analyse pré-spécifiée dans la population en intention de traiter modifiée, ce qui a permis d’exclure les patients qui ont donné leur consentement mais se sont retirés avant de recevoir les médicaments à l’essai. Ils ont utilisé la régression logistique après ajustement pour d’autres affectations de médicaments d’essai et le statut de vaccination contre le SRAS-CoV-2 pour estimer l’effet de chaque médicament d’essai sur le critère d’évaluation primaire composite.
Le critère d’évaluation principal de l’étude était le COVID-19 sévère, défini comme un complexe d’hypoxémie, de visite au service des urgences (ED), d’hospitalisation ou de décès. Le suivi du critère d’évaluation principal s’est terminé le 14 février 2022. Les critères d’évaluation secondaires étaient la gravité quotidienne des symptômes, un score cumulatif modifié des symptômes et les arrêts de médicaments. L’équipe a évalué la gravité des symptômes à l’aide d’équations d’estimation généralisées après ajustement pour la gravité des symptômes de base, d’autres médicaments à l’essai et le statut de vaccination contre le SRAS-CoV-2. Ils n’ont pas imputé environ 25 % des données manquantes dans les registres quotidiens des symptômes.
Résultats de l’étude
Il y avait 1323 patients dans l’analyse de l’étude primaire, avec un âge médian de 46 ans. Parmi celles-ci, 56 % étaient des femmes (6 % étaient enceintes) et 52 % étaient vaccinées. L’odds ratio (OR) ajusté pour la metformine, l’ivermectine et la fluvoxamine pour un événement primaire était de 0,84, 1,05 et 0,94, tous avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %, respectivement. En outre, les OR ajustés pour la visite au service des urgences, l’hospitalisation ou le décès pour les analyses secondaires étaient de 0,58 avec la metformine, de 1,39 avec l’ivermectine et de 1,17 avec la fluvoxamine. Les OR ajustés pour l’hospitalisation ou le décès étaient de 0,47 avec la metformine, 0,73 avec l’ivermectine et 1,11 avec la fluvoxamine.
Les patients ont commencé la metformine à une dose de 1500 mg par jour sans ajustement posologique, ce qui aurait pu entraîner des effets secondaires. Alors que l’hospitalisation s’est produite chez huit des 168 patients du groupe metformine, elle s’est produite chez 14 des 179 patients du groupe témoin. Un autre essai a montré qu’une dose plus élevée de metformine pourrait ne pas améliorer les actions anti-inflammatoires. De plus, la metformine à libération instantanée pourrait avoir une exposition systémique maximale plus élevée, ce qui pourrait être pertinent dans l’infection par le SRAS-CoV-2.
Les auteurs n’ont trouvé aucune preuve que la fluvoxamine à une faible dose de 50 mg deux fois par jour prévienne un événement primaire dans cette population. L’agonisme du récepteur sigma-1 est un mécanisme important de la fluvoxamine contre le SRAS-CoV-2 ; peut-être que les patients obèses pourraient avoir besoin de sa dose plus élevée pour produire un effet. Curieusement, le comité d’étude a recommandé l’arrêt de la fluvoxamine en raison de sa futilité lors du troisième examen intermédiaire.
De même, les auteurs n’ont trouvé aucune preuve que l’ivermectine ait empêché un événement primaire dans la population étudiée. Ils ont testé une dose plus élevée, une médiane de 430 μg par kilogramme par jour. Dans certaines autres études testant l’ivermectine, ce médicament a montré de meilleurs résultats chez les patients atteints de maladie chronique. Strongyloïdes stercoralisune infection parasitaire observée au cours de la progression du COVID-19 et a empêché une hyperinfection potentiellement mortelle.
conclusion
L’essai actuel de phase III, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo appelé COVID-OUT a testé trois médicaments, qui n’ont tous pas pu empêcher la progression vers l’hypoxémie, la visite aux urgences, l’hospitalisation ou le décès chez les adultes non hospitalisés atteints de COVID-19. Cependant, d’autres essais devraient évaluer ces résultats avant de tirer des conclusions définitives concernant l’efficacité de la metformine, de l’ivermectine et de la fluvoxamine.
Des études ont proposé que la metformine combatte le COVID-19 via une activité anti-inflammatoire et antivirale et prévienne l’hyperglycémie pendant une maladie aiguë. De même, pour les patients obèses, le topiramate et le bupropion sont utilisés avec des médicaments génériques réutilisés. Par conséquent, les futures études devraient déterminer si ces mécanismes proposés sont cliniquement efficaces dans le traitement du COVID-19.
