Au sein du système rénine-angiotensine (RAS), qui régule le volume sanguin, l’équilibre électrolytique et la résistance vasculaire systémique dans le corps, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) clive l’angiotensine II (Ang II) en Ang-(1-7) , ce qui conduit ensuite à une vasodilatation. Dans des conditions physiologiques normales, ACE2 l’expression peut être trouvée dans le thymus, les poumons, les reins, le pancréas et le cœur.
Dans une étude récente publiée dans le Journal des sciences biomédicales, les chercheurs décrivent le rôle de ACE2 dans les maladies chroniques, telles que les maladies cardiovasculaires (MCV), le diabète et la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Étude: ACE2 dans les maladies chroniques et COVID-19 : régulation génique et modification post-traductionnelle. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock.com
Le rôle de l’ACE2 dans les maladies chroniques
Dans les cellules endothéliales, le RAS régule la vasodilatation, l’antifibrose et l’antihypertrophie, qui empêchent tous le développement de l’hypertension pulmonaire, les niveaux d’ACE2 étant inversement corrélés aux niveaux de pression artérielle pulmonaire (PAP). De même, les cellules endothéliales des poumons et des artères des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) présentent souvent des taux d’ACE2 réduits.
Certains facteurs environnementaux peuvent également avoir un impact sur les niveaux d’ACE2, comme le démontre la réduction significative des niveaux de protéine ACE2 observée dans les cellules épithéliales pulmonaires suite à une exposition à l’extrait de fumée de cigarette (CSE) et au benzo(a)pyrène (BaP), ce dernier étant un cancérigène connu. Notamment, l’expression réduite de l’ACE2 chez les fumeurs peut limiter l’entrée cellulaire du SRAS-CoV-2, ce qui suggère que l’efficacité de l’infection de ce virus est plus faible chez les fumeurs. Néanmoins, il a été démontré que le tabagisme augmente le risque de forme grave de la COVID-19.
Malgré la perte de sa queue C-terminale suite au clivage par une désintégrine et une métalloprotéase 17 (ADAM17), l’ACE2 soluble (sACE2) a été impliquée dans divers processus pathologiques. Par exemple, des taux accrus de sACE2 ont été rapportés dans l’urine de patients diabétiques de type 1 et de type 2, ainsi que de souris diabétiques, les taux urinaires de sACE2 étant également corrélés à une maladie rénale diabétique grave. Des niveaux accrus de sACE2 et d’ADAM17 ont également été identifiés dans des échantillons de sang obtenus auprès de patients souffrant d’insuffisance cardiaque due à un infarctus du myocarde.
Réguler l’expression d’ACE2 dans le COVID-19
Pour pénétrer dans les cellules en vue de l’infection, la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 s’attache aux récepteurs ACE2 présents à la surface des cellules hôtes. Il a été démontré que le SRAS-CoV-2 régule positivement l’expression de l’ACE2, les patients atteints de COVID-19 sévère présentant souvent des taux plasmatiques élevés d’ACE2.
Depuis le début de la pandémie de COVID-19, des chercheurs du monde entier ont étudié des approches thérapeutiques potentielles susceptibles de prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 en ciblant directement les protéines virales, l’ACE2 et d’autres molécules en amont et en aval susceptibles d’être impliquées dans ce processus.
Par exemple, des études antérieures ont montré que la surexpression de l’ACE2 au cours de l’infection par le SRAS-CoV-2 peut être atténuée par l’inactivation de l’hydrolase L1 carboxyl-terminale de l’ubiquitine (UCHL1). En fait, l’inhibition d’UCHL1 par l’inhibiteur LDN-5744 a empêché avec succès l’infection par le SRAS-CoV-2 dans des lignées cellulaires humaines cliniquement pertinentes, indiquant ainsi que les inhibiteurs d’UCHL1 peuvent atténuer l’infection par le SRAS-CoV-2 en régulant à la baisse l’expression d’ACE2.
Il a également été démontré qu’une supplémentation en vitamine C réduit les effets du COVID-19. Cette activité antivirale est probablement due à l’inhibition de la peptidase 50 spécifique de l’ubiquitine (USP50), dont la surexpression intervient dans la deubiquitination stabilisante des protéines ACE2. Ainsi, la vitamine C réduit finalement l’expression des protéines ACE2, limitant ainsi l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules.
La glycosylation, qui implique la conjugaison de chaînes de glycanes à une protéine sur différents résidus de la protéine ACE2, est directement impliquée dans le COVID-19. Par exemple, la glycosylation de l’ACE2 au site Asn90 empêche la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 de se lier avec succès au récepteur cellulaire. Comparativement, la glycosylation modifiée des résidus ACE2 ASN90 et Thr92 augmente l’affinité de liaison de l’ACE2 à la protéine de pointe virale.
Points à retenir de l’étude
La protéine ACE2 est largement exprimée dans tout le corps ; par conséquent, son expression appropriée est cruciale pour les fonctions physiologiques normales. L’expression réduite de l’ACE2 dans les cellules endothéliales vasculaires, les cellules musculaires lisses des artères, les cardiomyocytes, les cellules épithéliales des tubes rénaux et les cellules des îlots pancréatiques a été documentée dans diverses maladies chroniques.
Pendant le COVID-19, les récepteurs cellulaires de surface ACE2 sont essentiels au succès de l’infection. En conséquence, ACE2 peut être utilisé à la fois comme biomarqueur de la gravité de la maladie et comme cible pharmacothérapeutique.
Ainsi, de futurs agents capables d’augmenter l’expression de l’ACE2 grâce à des agonistes régulateurs positifs de l’ACE2 ou des molécules répressives inhibantes pourront être utilisés pour prévenir une infection ou traiter des maladies chroniques.
