Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont exploré l’impact de l’administration passive d’anticorps monoclonaux (mAbs) sur le développement de la mémoire immunologique en réponse à la vaccination contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Sommaire
Arrière plan
La toute première étude démontrant l’inhibition de la réponse immunitaire humorale par les anticorps remonte à 1909. Dans cette étude, Theobald Smith a montré que l’administration passive d’un surplus de toxine anti-diphtérique chez le cobaye inhibait les réponses immunitaires. D’autres études ont également documenté la suppression ou l’amélioration de l’immunité humorale médiée par les anticorps. Cependant, les études n’ont pas exploré de manière approfondie comment les anticorps préexistants pourraient avoir un impact sur le développement conséquent des cellules B mémoire responsables de la mémoire immunologique chez l’homme.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont recruté une cohorte de 18 personnes en bonne santé qui ont d’abord reçu une dose unique de la combinaison de deux mAb anti-syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2), C144-LS et C135-LS ; plus tard, a reçu deux doses d’un vaccin à base d’acide ribonucléique messager (ARNm).
Les participants à l’étude ont reçu une dose unique d’anticorps d’immunoglobuline (Ig)G1 C144-LS et C135-LS dans un rapport de 1:1 au cours de l’essai clinique de phase I au Rockefeller University Hospital de New York, aux États-Unis. À partir de 100 mg (administrés par voie sous-cutanée (sc)), les chercheurs ont augmenté la dose jusqu’à 15 mg/kg par voie intraveineuse (iv). Ils ont utilisé la spectrométrie de masse (MS/MS) pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques (PK) des mAb infusés chez tous les participants à l’étude. Par la suite, les 18 participants ont reçu deux doses de vaccination par l’ARNm du SRAS-CoV-2 à une médiane de 82 et 103 jours. Les taux plasmatiques de C144-LS et de C135-LS se situaient entre 5 et 100 µg/ml dans différents groupes d’étude (receveurs de doses faibles à élevées).
Les chercheurs ont comparé les réponses immunitaires entre les 18 participants à l’étude et un groupe témoin de 31 vaccinés à ARNm sélectionnés au hasard sans antécédents d’infection par le SRAS-CoV-2. En outre, ils ont utilisé la cytométrie en flux (FC) pour dénombrer et purifier les lymphocytes B mémoire circulants induits en réponse à la vaccination. Enfin, l’équipe a examiné 353 et 856 séquences d’anticorps appariées provenant de receveurs de mAb et de témoins.
Résultats de l’étude
Les mAbs, C144-LS et C135-LS se lient aux épitopes de classe II et III sur le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine SARS-CoV-2 spike (S) et neutralisent le virus avec une dose inhibitrice de 50 % (IC50) de 2,55 et 2,98 ng/ml, respectivement.
Les auteurs ont échantillonné les cohortes d’étude et de contrôle entre 13 à 28 et 15 à 91 jours après leurs première et deuxième doses de vaccin. Aucun membre de la cohorte de l’étude n’a été séroconverti en protéine de la nucléocapside (N) du SRAS-CoV-2 et est resté naïf d’infection pendant toute la durée de l’étude, comme l’a évalué un dosage immuno-enzymatique (ELISA). Les individus des deux cohortes avaient également des caractéristiques démographiques presque similaires.
Des niveaux circulants élevés de C144-LS et C135-LS n’ont pas interféré avec les réponses des anticorps anti-RBD IgM et n’ont eu qu’un effet minimal sur les réponses IgG. De toute évidence, les mAb perfusés n’ont pas interféré de manière mesurable avec sa capacité globale à produire une réponse immunitaire. En outre, tous les receveurs de mAb avaient initialement des niveaux élevés d’activité de neutralisation sérique. En outre, ils ont développé des anticorps neutralisants insensibles aux mutations RBD dans les sites cibles C144/C135 après la vaccination.
La vaccination ultérieure par ARNm a provoqué des réponses robustes des lymphocytes B mémoire spécifiques au RBD chez les receveurs de mAb, environ quatre et trois fois plus élevées que chez les témoins après les première et deuxième doses de vaccin, respectivement. Contrairement aux observations avec des témoins, près de 65 % des cellules B mémoire spécifiques au RBD des receveurs de mAb étaient des IgM+ de surface cellulaire après la première dose de vaccin, qui n’ont diminué que légèrement à 54 % après la deuxième dose de vaccin. Notamment, les cellules B mémoire exprimant les IgM se développent par une voie indépendante du centre germinatif (GC). Le pool de cellules mémoires spécifiques au RBD préexistant exprimant très probablement les IgG a modifié la réponse immunitaire à la vaccination par l’ARNm du SRAS-CoV-2 pour favoriser le développement de cellules B mémoires exprimant les IgM.
En examinant les séquences d’anticorps appariées des receveurs de mAb et des témoins, les auteurs ont encore une fois noté que les cellules B exprimant les IgM et les IgG chez les individus vaccinés qui avaient reçu C144-LS et C135-LS portaient un nombre normal de mutations somatiques. Cependant, le rapport relatif des cellules B mémoire IgM : IgG chez les receveurs de mAb s’est inversé.
Apparemment, C144-LS et C135-LS forment des complexes immuns avec l’antigène vaccinal in vivo et le présenter sous la forme d’un multimère qui pourrait augmenter l’affinité apparente d’une cellule B pour l’antigène multimérisé par des effets d’avidité. En conséquence, les chercheurs ont démontré que la plupart des anticorps anti-RBD isolés des receveurs de mAb (92 %) se liaient à l’antigène multimérisé. Les expériences d’interférométrie de biocouche (BLI) ont également montré un changement significatif dans la distribution des épitopes ciblés par les anticorps mémoire isolés des receveurs de mAb par rapport aux témoins.
conclusion
Les anticorps préexistants influencent le développement de la mémoire immunologique après la vaccination. Bien que leur diversification augmente la portée du vaccin COVID-19, elle l’éloigne de la neutralisation générale des épitopes spécifiques à la souche. Inversement, les anticorps polyclonaux de faible affinité émergeant après la primo-vaccination améliorent les réponses de rappel. Cependant, les études n’ont pas encore élucidé les mécanismes régissant ces réponses immunitaires humorales altérées.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
