La douleur abdominale est une caractéristique de nombreux troubles digestifs, notamment la maladie inflammatoire de l'intestin et le syndrome du côlon irritable. Dans un effort pour développer des traitements ciblés pour la douleur intestinale, les scientifiques ont découvert une nouvelle enzyme dans les bactéries intestinales et utilisent des nanoparticules pour délivrer des médicaments à l'intérieur des cellules.
Actuellement, il n'y a pas de traitement spécifiquement pour la douleur intestinale, et les analgésiques existants sont souvent insuffisants pour gérer les symptômes. Ces médicaments, y compris les opioïdes, les AINS et les stéroïdes, sont également livrés avec des effets secondaires, dont certains nuisent directement au système digestif.
Dans deux nouvelles études publiées dans Hôte de cellule et microbe et Actes de l'Académie nationale des sciences (PNA), les chercheurs se sont concentrés sur le pair2un récepteur impliqué dans la signalisation de la douleur qui s'est avéré jouer un rôle dans les maladies gastro-intestinales marquées par une inflammation et une douleur. Trouvé sur la doublure de l'intestin et sur les nerfs de la douleur dans l'intestin, par2 est activé par certaines enzymes appelées protéases et est une cible prometteuse pour traiter la douleur intestinale dans de nombreuses manières.
En nous concentrant sur ce récepteur, nous avons cartographié une voie entre une enzyme bactérienne et une douleur et déterminé comment bloquer le pair2 L'utilisation de nanoparticules, dont les deux peut nous aider à traiter la douleur liée aux troubles digestifs à l'avenir. «
Nigel Bunnett, professeur et président du Département de pathobiologie moléculaire au NYU College of Dentistry et membre du corps professoral du NYU Pain Research Center
Une toute nouvelle enzyme bactérienne comme régulateur de la douleur
La dysbiose, ou déséquilibre dans la composition des microbes dans l'intestin, est un facteur sous-jacent dans de nombreuses maladies digestives. Les scientifiques s'intéressent de plus en plus à la façon dont les thérapies ciblées par microbiome, y compris les probiotiques, peuvent être utilisées pour restaurer cet équilibre entre les bonnes et les mauvaises bactéries.
Les bactéries dans l'intestin produisent une gamme d'acides aminés et d'autres petits métabolites pour communiquer avec le reste du corps. Matthew Bogyo, professeur de pathologie, de microbiologie et d'immunologie à la Stanford University School of Medicine, a voulu comprendre si les bactéries communiquent également en produisant des protéases et si ces enzymes réglementent le pair2 activité et peut être un facteur de douleur à la conduite.
En utilisant une grande bibliothèque de souches humaines de bactéries trouvées dans l'intestin, Bogyo et ses collègues ont testé chaque souche pour voir s'ils produisaient des enzymes qui cliveraient et activeraient le pair2. Étonnamment, plus de 50 bactéries ont sécrété des enzymes qui clivaient2.
Les chercheurs ont perfectionné une enzyme précédemment inconnue produite par une bactérie en forme de tige appelée Bacteroides fragilis (B. fragilis) qui avait une activité particulièrement robuste. B. fragilis Se trouve normalement dans le côlon humain, mais il existe des preuves qu'elle peut contribuer à la maladie inflammatoire de l'intestin.
« B. fragilis une sorte de pathogène endormi. C'est un organisme qui peut traîner dans l'intestin sans causer de dommages, mais dans certaines conditions, il peut causer des problèmes. L'une des façons dont il peut être le faire est de réglementer les signaux qu'il envoie à l'hôte « , a déclaré Bogyo.
En collaboration avec Bunnett, Bogyo a déterminé que l'enzyme produite par B. fragilis clive par2 pour activer le récepteur. Dans d'autres études dans les cellules et les souris, les chercheurs ont comparé régulièrement B. fragilis Les bactéries et une version modifiée des bactéries dans lesquelles l'enzyme a été retirée. Ils ont constaté que la protéase produite par B. fragilis Les bactéries excitaient les neurones qui détectent et transmettent la douleur, perturbaient la barrière intestinale et déclenchaient une inflammation et une douleur dans le côlon.
« Les résultats étaient en noir et blanc: si la protéase était présente, il y avait une signalisation de la douleur, et si la protéase n'était pas présente, il n'y avait pas de signalisation de la douleur. Notre étude identifie un nouvel axe de communication entre les bactéries intestinales et l'hôte qui a des implications sur la façon dont les symptômes peuvent être déclenchés dans les maladies intestinales inflammatoires », a déclaré Bogyo.
« Il y a eu beaucoup de travail pour décrire les changements dans le microbiome qui pourraient être associés à la maladie, mais cette étude est parmi les premières à examiner le rôle des protéases dans cette voie », a ajouté Bunnett.
Les chercheurs, qui ont récemment publié ces résultats Hôte de cellule et microbeVoir le nouvellement découvert B. fragilis L'enzyme comme cible potentielle pour traiter les troubles digestifs douloureux en inhibant l'enzyme spécifique et en désactivant sa voie de signalisation.
Utilisation de nanoparticules pour atteindre une cible en mouvement
Dans une étude distincte dans PNAles chercheurs ont cherché à exploiter un comportement connu de pair2: Lorsque le récepteur est activé, il se déplace de la surface des cellules tapissant l'intestin aux compartiments dans les cellules appelées endosomes. Le récepteur continue de fonctionner à l'intérieur des endosomes et génère une inflammation et une douleur en signalant des cellules nerveuses et en créant des lacunes dans la barrière protectrice des cellules qui tapissent les intestins.
« Si ce récepteur intégré et signale de ces compartiments, nous devons développer une stratégie d'administration de médicaments qui ciblera le récepteur à l'intérieur des compartiments », a déclaré Bunnett.
Pour mettre un médicament dans les endosomes, les chercheurs se sont tournés vers des nanoparticules-tintes, des véhicules sphériques qui peuvent encapsuler les médicaments et les mettre facilement dans les cellules. Les nanoparticules sont utilisées pour dire précisément les médicaments, pour cibler les tumeurs dans le traitement du cancer tout en épargnant des tissus sains – qui minimise les effets secondaires et la quantité de médicament nécessaire. Cette approche peut être particulièrement bénéfique dans les troubles digestifs, car les nanoparticules pourraient envoyer des médicaments à la paroi de l'intestin sans se propager à d'autres parties du corps.
Pour tester cette approche, les chercheurs ont utilisé un médicament expérimental appelé AZ3451 qui bloque par2. Ils ont encapsulé AZ3451 dans deux types différents de nanoparticules ciblant les deux principaux sites de signalisation des récepteurs qui entraînent des douleurs abdominales: les cellules épithéliales tapissant l'intestin et les cellules nerveuses. Les nanoparticules ont été conçues pour libérer lentement le médicament sur plusieurs jours.
« Cette libération soutenue est exactement ce que vous voulez pour une maladie chronique », a déclaré Bunnett.
Dans les études cellulaires, ils ont constaté que le médicament livré à des nanoparticules était beaucoup plus efficace pour inhiber la signalisation de PAR2 dans les cellules épithéliales et nerveuses par rapport au médicament en soi. Dans des études supplémentaires sur des souris atteintes d'une maladie inflammatoire de l'intestin, donnant aux souris des nanoparticules contenant des comportements az3451 en forme de douleur diminués, tandis que le médicament seul était largement inefficace.
« L'utilisation de nanoparticules pour l'administration de médicaments démontre une approche ciblée de précision. Ces nanoparticules sont dirigés précisément non seulement vers une cellule particulière, mais un compartiment particulier dans la cellule et un récepteur particulier dans le compartiment », a déclaré Bunnett.
En plus de Bunnett et Bogyo, auteurs de la Hôte de cellule et microbe L'étude comprend Markus Lakemeyer et Nayab Shakil de Friedrich-Schiller-University Jena; Rocco Latorre, Dane Jensen, Scott Thomas, Deepak Saxena, Yatendra Mulpuri, David Poolman, Paz Duran de Haro, Brian Schmidt, Néstor Jiménez-Vargas, et Fangxi Xu du Nyu College of Dentistry; Kristyna Blazkova et Laura Keller de l'Université de Stanford; et Hannah Wood, David Reed et Alan Lomax de l'Université Queen's. Les travaux ont été soutenus par les National Institutes of Health (R01 DK130293, R01 NS125413, 1S10OD030473), Takeda Pharmaceuticals, la Deutsche Forschungsgmeinschaft et l'Université de Stanford.
Auteurs supplémentaires de la PNA L'étude comprend Shavonne Teng, Rocco Latorre, Parker Lewis, Rachel Pollard, Chloe Peach, Gokul Thaniga, Tracy Chiu, Paz Duran de Haro, Néstor Jiménez-Vargas, Nathalie Pinkerton, Brian Schmidt et Dane Jensen de Nyu. Divya Bhansali et Kam Leong de l'Université Columbia; Abby Mocherniak et Stephen Vanner de l'Université Queen's; et Michael Gaspari de l'Université de Wake Forest. This research was supported by the NIH (R01NS102722, R01DK118971, R01DE026806, R01DE029951, RM1DE033491, R01DK130293, 5R01NS125413), the US Department of Defense (W81XWH1810431, W81XWH2210239) et Takeda Pharmaceuticals.
