Les biopsies liquides sont des tests sanguins qui peuvent mesurer en série l’ADN tumoral circulant (ADN acellulaire qui est excrété dans la circulation sanguine par les cellules cancéreuses mourantes). Lorsqu’ils sont utilisés chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé et soumis à une immunothérapie, ils peuvent identifier les patients qui pourraient bénéficier d’un traitement avec des médicaments supplémentaires, selon un essai clinique de phase 2 mené aux États-Unis et au Canada. L’essai est dirigé par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, de BC Cancer et du Groupe canadien d’essais sur le cancer (CCTG).
Les résultats, publiés le 9 octobre dans la revue Médecine naturellesuggèrent que les analyses d’ADNct pourraient être utilisées comme marqueur précoce de la réponse immunothérapeutique et pourraient aider à orienter le traitement.
Les immunothérapies sont des médicaments qui exploitent la puissance du système immunitaire contre les cancers. Malgré leur succès dans l’amélioration de la survie, ils posent un défi à l’utilisation standard de l’imagerie pour déterminer la réponse au traitement, car les changements dans l’imagerie ne reflètent pas toujours l’efficacité de l’immunothérapie. Les biopsies liquides peuvent aider à déterminer quels patients bénéficient des immunothérapies disponibles et pourraient constituer un nouveau critère d’évaluation pour les essais cliniques testant ces traitements. Bien que les premiers rapports soient prometteurs, la meilleure manière d’utiliser ces approches n’a pas été établie par un essai clinique.
L’essai clinique BR.36 (NCT04093167) est conçu pour établir le rôle de l’ADNc en tant que mesure précoce de la réponse immunothérapeutique en définissant d’abord la réponse de l’ADNc, son timing et comment elle se compare à l’étalon-or des tests d’imagerie, puis en utilisant la réponse de l’ADNc. pour guider le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé.
La première étape de l’essai BR.36 a révélé qu’en testant en série l’ADNc à l’aide du séquençage de nouvelle génération (une technologie avancée capable de séquencer rapidement des millions de gènes cibles), les réponses à l’immunothérapie étaient détectées tôt, en moyenne huit semaines après le début du traitement. Une réponse de l’ADNc (l’ADNc n’est plus détecté dans le sang) reflétait le rétrécissement de la tumeur par imagerie. Cependant, il y avait des exceptions notables qui ont montré que la réponse de l’ADNc pouvait capturer la survie avec plus de précision, en particulier pour les patients présentant une maladie stable à l’imagerie.
Comparés aux patients qui n’ont pas eu de réponse ADNc, les patients avec une réponse ADNc ont eu une survie sans progression plus longue (le temps pendant lequel la maladie ne s’aggrave pas), soit une différence de 2,6 mois contre 5,03 mois respectivement. De plus, les patients présentant une réponse ADNct avaient une survie globale plus longue, la survie médiane n’étant pas atteinte au moment de l’analyse.
Il existe un besoin clinique non satisfait de mettre en œuvre des analyses moléculaires mini-invasives en temps réel pour comprendre les réponses des patients aux traitements contre le cancer et guider la prise de décision clinique. Notre étude démontre que la réponse de l’ADNc était corrélée à la taille de la tumeur observée en imagerie, qui est la référence en matière de surveillance de la réponse aux traitements contre le cancer, et semblait mieux corrélée à la survie. Ceci suggère que l’ADNc pourrait être utilisé comme stratégie pour identifier les patients présentant un risque élevé de progression de la maladie et qui pourraient bénéficier d’un changement dans leur régime thérapeutique.
Valsamo « Elsa » Anagnostou, MD, Ph.D., auteur principal de l’étude, directeur du bioréférentiel d’oncologie thoracique à Johns Hopkins, responsable de Precision Oncology Analytics, co-responsable du Johns Hopkins Molecular Tumor Board et co-directeur du Lung Centre d’excellence en médecine de précision contre le cancer
Les enquêteurs ont émis l’hypothèse que les biopsies liquides permettraient de prédire rapidement et avec précision les résultats pour les patients. Au cours de la première étape de l’étude BR.36, les enquêteurs ont recruté 50 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique dans six centres médicaux aux États-Unis et au Canada, entre mai 2020 et septembre 2022. Presque tous les patients étaient des fumeurs et 92 % n’ont reçu aucun traitement préalable. Le groupe était composé à 82 % de Blancs, à 52 % de femmes et à 56 % de personnes âgées de 65 ans ou plus. Les objectifs étaient d’identifier le moment optimal pour la réponse moléculaire de l’ADNct et de voir dans quelle mesure la réponse moléculaire était corrélée aux critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), la norme pour mesurer la réponse au traitement du cancer en surveillant les changements dans la taille de la tumeur observés sur l’imagerie.
Les patients ont reçu le pembrolizumab, un médicament d’immunothérapie, selon les normes de soins, à raison d’une perfusion de 200 mg ou 2 mg/kg toutes les trois semaines. Après les trois premiers cycles, les enquêteurs pouvaient passer à une perfusion de 400 mg ou 4 mg/kg toutes les six semaines. Les patients sont restés dans l’essai jusqu’à ce qu’ils reçoivent un traitement de 24 mois, qu’ils présentent une toxicité médicamenteuse inacceptable ou que des tests d’imagerie révèlent une progression de la maladie.
Les enquêteurs ont effectué des évaluations de réponse RECIST toutes les six semaines jusqu’à la douzième semaine, et à des intervalles plus longs par la suite. Ils ont également collecté des échantillons de sang auprès des patients avant l’administration du traitement le premier jour du premier cycle (référence), le premier jour du deuxième cycle (trois semaines de traitement) et le premier jour du troisième cycle (six semaines) de traitement. . Ceux-ci ont été utilisés pour effectuer une évaluation de la réponse de l’ADNc à ces moments-là et pour définir la réponse moléculaire comme la clairance de l’ADNc le premier jour du troisième cycle de traitement par pembrolizumab. Les analyses de la réponse moléculaire ont été évaluées à l’aide de la plateforme de biopsie liquide elio de Personal Genome Diagnostics (PGDx), qui « représente une opportunité passionnante pour adapter l’immunothérapie afin d’améliorer l’interprétation des modèles de réponse tumorale et de progression pendant le traitement », déclare Mark Sausen, Ph.D. ., directeur exécutif et responsable de l’innovation technologique, PGDx, Labcorp.
« La réponse de l’ADNct est particulièrement informative pour comprendre la complexité d’une maladie stable en imagerie, qui représente une fraction importante de patients chez lesquels l’imagerie ne parvient pas à détecter en temps opportun et avec précision l’ampleur de la réponse thérapeutique », explique Anagnostou.
En mettant en œuvre les résultats de la première étape de l’essai BR.36, les enquêteurs sont passés à la deuxième étape de l’essai, au cours de laquelle ils évalueront le bénéfice clinique potentiel d’un traitement sur mesure pour les patients atteints d’un cancer du poumon en fonction de leurs réponses ADNc après deux cycles. du traitement par pembrolizumab. La réponse de l’ADNc sera utilisée pour identifier les patients atteints d’un cancer du poumon à haut risque de progression de la maladie, qui seront ensuite randomisés pour recevoir une intensification du traitement par pembrolizumab et une chimiothérapie versus la poursuite du pembrolizumab.
« Le Cancer Research Institute (CRI) est heureux d’investir dans l’étape 2 de cet essai clinique », a déclaré Jay Campbell, directeur général de l’accélérateur clinique Anna-Maria Kellen du CRI. « Il s’agit d’une étude d’enregistrement, ce qui signifie que si l’étude atteint son critère d’évaluation principal, le test de détection de l’ADNc utilisé dans l’étude BR.36 pourrait être approuvé. Cela pourrait conduire à ce que l’évaluation moléculaire par biopsies liquides devienne le moyen standard d’évaluer si les patients de première intention atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules répondent aux immunothérapies anticancéreuses, par rapport à l’évaluation radiographique conventionnelle de la réponse.
Janet Dancey, MD, directrice du Groupe canadien des essais sur le cancer, déclare : « L’ADNc a le potentiel d’améliorer notre capacité à conseiller les patients sur les meilleures options de traitement pour eux. Il peut être meilleur que l’imagerie traditionnelle pour déterminer les changements aux traitements ou fournir une assurance. que les patients devraient continuer leur traitement actuel. Notre étude initiale indique des résultats prometteurs, et nous allons de l’avant avec un essai plus vaste pour montrer clairement si la surveillance de l’ADNc fournit des informations utiles basées sur les recommandations de traitement.
Les coauteurs de l’étude étaient Cheryl Ho, présidente d’étude canadienne du BCCA-Vancouver Cancer Center en Colombie-Britannique, Canada, et Benjamin Levy, Julie Brahmer, Archana Balan et Noushin Niknafs de Johns Hopkins. D’autres auteurs provenaient de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa au Canada ; Centre de cancérologie Juravinski à Hamilton, Canada ; Centre de cancérologie Princess Margaret à Toronto, Canada ; Centre des sciences de la santé de Kingston à Kingston, Canada ; Groupe canadien des essais sur le cancer à Kingston, Canada ; Diagnostics personnels du génome (Labcorp) à Baltimore ; et le Cancer Research Institute de New York, NY
L’essai a été financé par le Cancer Research Institute, la Mark Foundation for Cancer Research et Personal Genome Diagnostics. Les analyses ont été financées en partie par la Société canadienne du cancer (subvention 707213) ; les National Institutes of Health des États-Unis (subvention CA121113) et la Commonwealth Foundation.
Anagnostou reçoit un financement de recherche pour l’Université Johns Hopkins d’Astra Zeneca et de Personal Genome Diagnostics ; a reçu un financement de recherche de l’Université Johns Hopkins de Bristol-Myers Squibb et Delfi Diagnostics au cours des cinq dernières années, et est membre du conseil consultatif d’Astra Zeneca et de Neogenomics. Elle est l’inventeur de plusieurs demandes de brevet soumises par l’Université Johns Hopkins liées aux analyses génomiques du cancer, à la surveillance de la réponse thérapeutique de l’ADNct et aux caractéristiques immunogénomiques de la réponse à l’immunothérapie qui ont été concédées sous licence à une ou plusieurs entités. Aux termes de ces accords de licence, l’université et les inventeurs ont droit à des redevances et à des distributions de redevances. Ces relations sont gérées par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d’intérêts.
