Avec environ 90 % des médicaments qui ne parviennent pas à arriver sur le marché, le potentiel d’amélioration de l’efficacité au sein de l’industrie du développement de médicaments est clair. Les médicaments conçus pour lutter contre le cancer connaissent des taux d’échec similaires pour de nombreuses raisons. Aujourd’hui, des chercheurs ont révélé une raison pour laquelle certains composés anticancéreux peuvent provoquer des effets secondaires inattendus. Cette recherche pourrait aider à comprendre pourquoi certains médicaments sont plus prometteurs que d’autres, en fournissant un nouvel outil pouvant être utilisé pour identifier ces médicaments et candidats-médicaments.
L’un des processus cellulaires les plus essentiels et les plus énergivores est la biogenèse des ribosomes, la formation des machines cellulaires qui fabriquent toutes les protéines. Pour les cellules cancéreuses, ce processus est primordial. Une étude récente publiée en ligne dans eLife le 13 juillet 2023, du Stowers Institute for Medical Research a examiné plus de 1 000 médicaments anticancéreux existants pour évaluer leur impact sur la structure et la fonction du nucléole, l’organite cellulaire omniprésent où sont fabriqués les ribosomes.
Toutes les cellules doivent fabriquer des protéines pour fonctionner, elles doivent donc fabriquer des ribosomes, qui sont eux-mêmes des complexes protéiques. Dans les cellules cancéreuses, la production de ribosomes doit être accélérée pour compenser les taux de prolifération élevés nécessitant encore plus de protéines.
Tamara Potapova, Ph.D., auteur principal, spécialiste de recherche dans le laboratoire de la chercheuse Jennifer Gerton, Ph.D.
Le nucléole est une partie spéciale du noyau cellulaire qui abrite l’ADN ribosomal et où se déroule en grande partie la production d’ARN ribosomique et l’assemblage des ribosomes. L’apparence des nucléoles peut varier considérablement et sert d’indicateurs visuels de l’état de santé général de ce processus. Ainsi, l’équipe a trouvé un moyen de capitaliser sur cette variation et a demandé quel impact les médicaments de chimiothérapie avaient sur le nucléole, provoquant un stress nucléolaire.
« Dans cette étude, nous avons non seulement évalué la manière dont les médicaments anticancéreux modifient l’apparence des nucléoles, mais nous avons également identifié des catégories de médicaments provoquant des formes nucléolaires distinctes », a déclaré Gerton. « Cela nous a permis de créer un système de classification des nucléoles basé sur leur apparence, qui constitue une ressource que d’autres chercheurs peuvent utiliser. »
Parce que le cancer se caractérise par une prolifération incontrôlée, la plupart des agents chimiothérapeutiques existants sont conçus pour ralentir cette prolifération. « La logique était de voir si ces médicaments, intentionnellement ou non, affectent la biogenèse des ribosomes et dans quelle mesure », a déclaré Potapova. « Frapper la biogenèse des ribosomes pourrait être une arme à double tranchant : cela nuirait à la viabilité des cellules cancéreuses tout en modifiant simultanément la production de protéines dans les cellules normales. »
Différents médicaments ont un impact sur différentes voies impliquées dans la croissance du cancer. Ceux qui influencent la production de ribosomes peuvent induire des états distincts de stress nucléolaire qui se manifestent par des changements morphologiques facilement visibles. Cependant, le stress nucléolaire peut être difficile à mesurer.
« C’est l’un des problèmes qui ont entravé ce domaine », a déclaré Potapova. « Les cellules peuvent avoir différents nombres de nucléoles avec différentes tailles et formes, et il a été difficile de trouver un seul paramètre capable de décrire pleinement un nucléole « normal ». Le développement de cet outil, que nous avons appelé « score de normalité nucléolaire », nous a permis de mesurez le stress nucléolaire avec précision, et il peut être utilisé par d’autres laboratoires pour mesurer le stress nucléolaire dans leurs modèles expérimentaux.
Grâce au criblage complet de composés anticancéreux sur le stress nucléolaire, l’équipe a identifié une classe d’enzymes en particulier, les kinases cyclines-dépendantes, dont l’inhibition détruit presque complètement le nucléole. Beaucoup de ces inhibiteurs ont échoué lors des essais cliniques et leur impact néfaste sur le nucléole n’avait pas été pleinement apprécié auparavant.
Les médicaments échouent souvent lors des essais cliniques en raison d’une toxicité excessive et involontaire qui peut être causée par leurs effets non ciblés. Cela signifie qu’une molécule conçue pour cibler une voie peut également avoir un impact sur une voie différente ou inhiber une enzyme nécessaire au fonctionnement cellulaire. Dans cette étude, l’équipe a constaté un effet sur un organite entier.
« J’espère qu’au minimum cette étude fera prendre conscience du fait que certains médicaments anticancéreux peuvent provoquer une perturbation involontaire du nucléole, qui peut être très importante », a déclaré Potapova. « Cette possibilité devrait être envisagée lors du développement de nouveaux médicaments. »
Les autres auteurs incluent Jay Unruh, Ph.D., Juliana Conkright-Fincham, Ph.D., Charles AS Banks, Ph.D., Laurence Florens, Ph.D. et David Schneider, Ph.D.
Ce travail a été financé par le soutien institutionnel du Stowers Institute for Medical Research.
