Une équipe de recherche de l'Université nationale de Singapour (NUS) a identifié une nouvelle avenue pour maintenir la santé des os tout en réduisant la résorption osseuse.
Les travaux, dirigés par le professeur agrégé Christoph Winkler du Département des sciences biologiques de la Faculté des sciences de la NUS, ouvrent de nouveaux traitements contre l'ostéoporose potentiellement plus efficaces.
L'ostéoporose est la maladie osseuse liée à l'âge la plus courante dans le monde. On estime qu'une femme sur trois et un homme sur cinq âgés de plus de 50 ans souffrent de fractures osseuses ostéoporotiques. Dans les populations vieillissantes, l'incidence des fractures de la hanche augmente considérablement, ce qui entraîne un risque élevé de morbidité et de mortalité. En tant que telle, l'ostéoporose est un problème de santé immédiat et important à Singapour et dans le monde.
Pour développer de nouvelles stratégies de traitement de l'ostéoporose, l'équipe NUS, qui comprenait également le Dr Phan Quang Tien et le Dr Tan Wen Hui du département des sciences biologiques de la NUS, a collaboré avec des groupes de recherche du Genome Institute Singapore et de l'Université de Wuerzburg.
Ils ont utilisé l'analyse génétique pour découvrir un lien entre une petite protéine, la chimiokine CXCL9, et le rôle important qu'elle joue dans le maintien d'os sains. Ils ont également identifié deux inhibiteurs comme cibles médicamenteuses prometteuses pour l'ostéoporose.
Ce travail pionnier a été publié dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS) le 27 juillet 2020.
Le rôle d'une petite protéine dans l'ostéoporose
L'ostéoporose est causée par une activité excessive des cellules de résorption osseuse, appelées «ostéoclastes», et par une activité réduite des cellules formant des os, appelées «ostéoblastes». Chez les individus en bonne santé, une activité équilibrée de ces deux types de cellules permet un renouvellement osseux constant pour maintenir des os sains et solides.
Cependant, avec l'ostéoporose, une résorption osseuse disproportionnée entraîne une faible densité minérale osseuse et par conséquent des os faibles et sujets aux fractures.
L'équipe de NUS a montré que la petite protéine, la chimiokine CXCL9, joue un rôle dans l'ostéoporose lorsqu'elle est libérée des ostéoblastes situés à la surface de la matrice osseuse. Dans des conditions ostéoporotiques, CXCL9 diffuse vers les réservoirs qui contiennent des précurseurs d'ostéoclastes.
Ces précurseurs d'ostéoclastes produisent un récepteur, CXCR3, sur leur surface cellulaire. Lors de l'activation par CXCL9, les précurseurs d'ostéoclastes sont mobilisés et migrent sur de longues distances de manière hautement dirigée vers la matrice osseuse, où ils commencent à résorber l'os.
CXCL9 et son récepteur CXCR3 sont connus depuis longtemps pour moduler la migration des cellules immunitaires vers les sites d'inflammation, par exemple dans le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde. Leur rôle dans l'ostéoporose et le recrutement des cellules osseuses est cependant inconnu.
Les inhibiteurs à petites molécules AMG-487 et NBI-74330 étaient connus pour bloquer l'activité CXCR3 mais ont eu peu de succès dans les tests cliniques antérieurs pour le traitement du psoriasis. L'équipe de recherche a maintenant montré que ces inhibiteurs sont très efficaces pour bloquer le recrutement des ostéoclastes et protéger l'os des effets ostéoporotiques.
De nouvelles voies pour le traitement de l'ostéoporose
La plupart des thérapies actuelles contre l'ostéoporose comprennent l'utilisation de bisphosphonates, qui bloquent l'activité des ostéoclastes et empêchent ainsi une résorption osseuse excessive. Cependant, un traitement prolongé avec ces médicaments élimine le remodelage osseux nécessaire, entraînant un risque accru de fracture et d'autres effets secondaires indésirables. Par conséquent, il est urgent de développer de nouvelles stratégies qui surmontent les limites des traitements actuels.
Sur la base de nos études, AMG-487 et NBI-74330 ont réduit le nombre d'ostéoclastes formés de plus de 50 pour cent lorsqu'ils sont administrés à la dose efficace. Bien que ces deux inhibiteurs aient été testés dans des essais précliniques et cliniques, ils n'ont pas été utilisés comme cibles pour l'ostéoporose. Nous proposons que les deux antagonistes de petites molécules puissent être utilisés pour moduler ou ajuster les nombres excessifs d'ostéoclastes chez les patients ostéoporotiques de manière dose-dépendante. «
Christoph Winkler, professeur agrégé, Département des sciences biologiques, Université nationale de Singapour
Il a ajouté: «Notre nouvelle stratégie présente des avantages majeurs, car une résorption osseuse excessive peut être évitée de manière ciblée, mais le renouvellement osseux normal se poursuivra. Cela permet d’éviter une augmentation des risques de fracture chez les patients souffrant d’ostéoporose et de maintenir un os sain pour une meilleure qualité. de la vie. »
La source:
université nationale de Singapour
Référence du journal:
Phan, Q. T., et al. (2020) Cxcl9l et Cxcr3.2 régulent le recrutement des progéniteurs d'ostéoclastes dans la matrice osseuse dans un modèle d'ostéoporose medaka. Actes de l'Académie nationale des sciences. doi.org/10.1073/pnas.2006093117.
