Les chercheurs du LMU ont élucidé comment différents organes adaptent le même mécanisme d’horloge pour réguler leurs besoins individuels au cours d’une journée.
Les horloges circadiennes imposent un rythme quotidien à pratiquement toutes les cellules du corps. Ils contrôlent les processus physiologiques, les modèles comportementaux et notre adaptation aux changements environnementaux récurrents tels que la lumière et l’obscurité. Chez les mammifères, ce système est orchestré principalement par les protéines CLOCK et BMAL1, deux soi-disant facteurs de transcription qui activent rythmiquement des gènes spécifiques. De cette manière, ils génèrent des modèles oscillatoires d’expression génique et de fonction protéique et établissent un calendrier moléculaire pour le fonctionnement des cellules et des organes tout au long de la journée.
CLOCK et BMAL1 sont exprimés dans tout un organisme. Alors, comment la même machinerie d’horloge moléculaire peut-elle réguler des processus biologiques entièrement différents dans différents organes ? Qu’est-ce qui rend possible une telle spécificité tissulaire ? Une équipe internationale dirigée par la chronobiologiste Maria Robles du LMU et son doctorant Fatih Aygenli a désormais réalisé des progrès décisifs pour répondre à ces questions. Ils ont publié leurs résultats dans la prestigieuse revue Biologie cellulaire naturelle.
Les cellules hépatiques ont des fonctions différentes qui doivent être régulées à des moments spécifiques de la journée par rapport aux cellules rénales, et encore différentes par rapport aux cellules pulmonaires. Les chercheurs ont découvert que ce contrôle temporel spécifique aux tissus résulte de la communication et de l’interaction de CLOCK et BMAL1 avec d’autres protéines de l’ADN. Les protéines présentes, en quelles quantités et quand elles sont actives varient selon les tissus et au cours de la journée.
Pour capturer cette complexité spatiale et temporelle, les scientifiques ont appliqué une méthode avancée combinant l’isolement des protéines associées à l’ADN avec la protéomique quantitative. Cela a fourni un aperçu complet de l’inventaire des protéines associées à BMAL1 et CLOCK au niveau de la chromatine dans chaque tissu.
Cette approche nous a permis d’identifier directement plus de 1 500 protéines dans les tissus du foie, des reins et des poumons de souris qui sont associées à la machinerie de l’horloge circadienne dans différents organes et moments de la journée.
Maria Robles, professeur à l’Institut de psychologie médicale et centre biomédical (BMC) de LMU
Les facteurs de transcription connus assument de nouvelles fonctions
Parmi cette pléthore de protéines cartographiées dans leur atlas d’interaction, les chercheurs ont identifié trois facteurs de transcription bien connus avec un rôle jusqu’alors inconnu dans la régulation circadienne et ont fourni le chaînon manquant qu’ils recherchaient : « Nous avons pu démontrer expérimentalement que les facteurs de transcription clés PROX1, HNF1B et HOXA5 impliqués dans le développement des tissus et le maintien de l’identité cellulaire modulent la fonction circadienne d’une manière spécifique aux tissus. cela doit être régulé à différents moments de la journée dans le foie, les reins et les poumons », explique Robles.
Ces trois protéines sont déjà connues pour jouer des rôles importants dans le développement embryonnaire, l’établissement des tissus et l’identité cellulaire. Les nouvelles découvertes montrent qu’elles aident également à adapter l’horloge circadienne aux exigences physiologiques spécifiques des organes individuels tout au long de la journée. « Nos résultats montrent ainsi que de tels facteurs spécifiques à un organe confèrent une identité tissulaire et cellulaire à la machinerie de l’horloge circadienne, façonnant ainsi l’expression génétique et la physiologie spécifiques aux tissus au cours de la journée », ajoute Fatih Aygenli.
Selon les chercheurs munichois, la méthode analytique combinée qu’ils ont optimisée fournit une approche puissante pour caractériser de manière exhaustive les complexes protéiques liés directement à la chromatine, où l’ADN est emballé de manière flexible, dans les tissus vivants. Ils notent que la méthode peut être largement appliquée à de nombreux domaines de la biologie moléculaire pour étudier le fonctionnement des mécanismes de régulation des gènes in vivo.
Au-delà de cette avancée méthodologique, cette nouvelle étude a révélé un mécanisme fondamental par lequel l’horloge circadienne reconnaît l’identité cellulaire et le contexte organique pour réguler temporellement les fonctions physiologiques appropriées dans chaque tissu. Comme l’observe Robles, cela pourrait aider à expliquer pourquoi une horloge cassée ou une perturbation circadienne affecte différents tissus de manière distincte et conduit à des maladies métaboliques, cardiovasculaires, immunitaires et autres.
À plus long terme, les chercheurs du LMU espèrent que ces résultats pourraient contribuer au développement de stratégies thérapeutiques plus précisément programmées et ciblées sur les organes pour des maladies telles que les maladies cardiovasculaires ou le diabète. Ces troubles, ainsi que d’autres, sont associés à une perturbation ou à une désynchronisation circadienne résultant du fait de vivre contre nos horloges internes, ce qui est devenu une « caractéristique répandue de notre mode de vie moderne », comme le déclare Robles.
