Des chercheurs de l'Université de Finlande orientale et leurs collaborateurs internationaux ont identifié des différences développementales et moléculaires clés entre les deux principaux sous-types de leucémie lymphoïde chronique, LLC. Les résultats, publiés dans PLOS UNmontrent que les formes mutées et non mutées de LLC peuvent provenir d'étapes distinctes du développement des cellules B, offrant ainsi de nouvelles informations sur les mécanismes de la maladie et la découverte de biomarqueurs.
Les LLC mutées et non mutées empruntent des voies de développement différentes
La LLC, la leucémie la plus courante chez l'adulte, se caractérise par une perturbation du système immunitaire périphérique due à l'accumulation de lymphocytes B anormaux. La LLC est divisée en sous-types mutés (M-CLL) et non mutés (UM-CLL) en fonction de la fréquence de mutation de la région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines dans les cellules B. L'UM-CLL est plus agressive et a tendance à avoir un plus mauvais pronostic que la M-CLL. L’équipe de recherche a réalisé une méta-analyse des données transcriptomiques de 116 patients et de cellules B de donneurs sains pour explorer les origines de ces sous-types.
Les cellules B passent par différents stades de développement dans la moelle osseuse et dans les centres germinaux du tissu lymphatique. Ils sont classés en différents sous-types en fonction de leur maturation et de leur fonction comme les cellules mémoire ou les plasmocytes. Les résultats ont révélé que la M-CLL ressemble au sous-type de cellules B mémoire dépendant du centre germinal, les cellules B mémoire CD27bright, tandis que l'UM-CLL reflète un stade central germinal intermédiaire antérieur, expliquant peut-être leurs différences dans les niveaux de mutation et le comportement clinique.
De nouveaux biomarqueurs moléculaires identifiés
L'étude met en évidence trois gènes – LPL, ZNF667 et ZNF667-AS1 – comme biomarqueurs prometteurs pour une stratification plus précise des patients atteints de LLC. Ces gènes sont impliqués dans la régulation du cholestérol et dans la transition épithéliale-mésenchymateuse, processus qui peuvent contribuer à la progression et à l'agressivité de la maladie.
Nos résultats suggèrent que les deux sous-types de LLC pourraient remonter aux cellules B du centre germinal mais diverger à différents points de développement. Cela nous aide à mieux comprendre pourquoi certains patients souffrent d’une maladie plus agressive que d’autres. »
Ahmed Mohamed, auteur principal, Université de Finlande orientale
« Identifier des gènes tels que LPL et ZNF667 nous donne des outils pour une classification moléculaire plus précise et potentiellement pour de nouvelles stratégies thérapeutiques », ajoute le Dr Ola Grimsholm de l'Université de médecine de Vienne.
Des parcours partagés et distincts
De plus, par rapport aux cellules B saines, les deux sous-types de LLC ont montré des altérations des voies liées à la signalisation neuroactive ligand-récepteur et à l'adhésion cellule-cellule, tandis que les différences spécifiques aux sous-types impliquaient le métabolisme du cholestérol (UM-CLL) et l'activation immunitaire et la signalisation plaquettaire (M-CLL). Ces découvertes renforcent le lien entre la régulation métabolique, la signalisation immunitaire et la biologie de la leucémie.
Le projet a reçu des financements du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne dans le cadre de l'accord Marie Skłodowska-Curie n°101034307, de la fondation Assar Gabrielsson, de la fondation Anna-Lisa et Bror Björnsson, de la Fondation de recherche Adlerbert et de la Royal Sciences and Arts de Göteborg et du Fonds scientifique autrichien (FWF), projet PAT3959823.
