De nouvelles recherches révèlent que les biais des études génétiques sur la maladie d'Alzheimer peuvent fausser les prévisions de risque et faire dérailler les progrès médicaux, mais une nouvelle approche offre l'espoir de découvrir la vérité.
Étude: Biais omniprésents dans les études d'association par procuration à l'échelle du génome basées sur les antécédents parentaux de la maladie d'Alzheimer. Crédit d'image : TanyaJoy/Shutterstock.com
Les études d'association pangénomique (GWAS) sont souvent utilisées pour étudier les fondements génétiques de diverses maladies, notamment la maladie d'Alzheimer (MA). Pour augmenter leur pouvoir de capture des associations, l'inclusion des antécédents parentaux ou familiaux de MA a été proposée pour améliorer la taille de l'échantillon, un processus autrement appelé GWAS-by-proxy (GWAX).
Malgré ces avancées, une étude récente parue dans la revue Génétique naturelle trouvé des causes d’erreur importantes et répandues dans GWAX qui nécessitent une correction urgente.
Sommaire
L’importance des biais GWAX
L'utilisation intensive de GWAX dans la recherche sur la MA est attribuée à sa capacité à extraire des données provenant de populations d'âge moyen pour estimer l'incidence de la MA et identifier les facteurs de risque d'apparition tardive. En fait, GWAX a facilité la découverte de 75 locus génétiques associés au risque de MA, améliorant ainsi les connaissances sur la maladie au niveau moléculaire.
Des études antérieures ont démontré que GWAX augmente la puissance de GWAS en raison de ses estimations de taille d'effet similaires pour les principaux polymorphismes mononucléotidiques (SNP) et de ses associations génétiques élevées avec GWAS. Cependant, la méthodologie GWAX a été fréquemment associée à des erreurs de mesure.
Par exemple, à moins d’être clairement définis, les enfants de parents atteints de démence pourraient ne pas différencier la MA des non-MA dans leurs rapports, même s’ils présentent des antécédents génétiques différents. De plus, combiner GWAS et GWAX dans l'analyse sans compenser l'hétérogénéité peut réduire les estimations d'héritabilité.
Des biais persistants et généraux
AD GWAX a été associé à des biais de sélection persistants, tels que des biais de survie et de participation, dans plusieurs études. Si ces biais sont fréquemment observés dans les études épidémiologiques et cliniques, ils sont rarement évoqués dans la recherche génétique.
Le biais de sélection fait référence à tout biais qui survient au cours du processus de sélection des participants à l'étude, conduisant à des différences systématiques entre les individus sélectionnés et la population de référence..»
Les biais de sélection sont courants dans les biobanques à grande échelle, comme la biobanque du Royaume-Uni. Ainsi, les GWAS basés sur la biobanque britannique et les études de suivi, y compris les études de randomisation mendélienne (MR) et de corrélation génétique, sont susceptibles de prêter à confusion.
En effet, la présente étude a confirmé la présence d'une sélection et de déclarations non aléatoires par les participants, démontrant ainsi des associations génétiques entre la participation à l'enquête et la connaissance des antécédents de santé des parents.
GWAX provoque des associations génétiques divergentes
Une analyse des données pangénomiques n’a montré que sept traits associés à la fois à GWAS et à GWAX. En comparaison, les études basées sur GWAS ont signalé un effet protecteur de l’éducation, alors que les analyses basées sur GWAX ont indiqué le contraire.
Dix études ont observé des schémas similaires pour les associations génétiques AD-éducation. Les études cas-témoins et les études par procuration basées sur les antécédents familiaux ont montré respectivement des associations de risque négatives et positives, tandis que les méta-analyses de GWAS et de GWAX ont montré des résultats intermédiaires.
L'éducation est un facteur social qui favorise la longévité, améliore la relation parent-enfant et accroît la sensibilisation générale à la santé. Cependant, ces facteurs peuvent également affecter le risque de MA ; par conséquent, l’éducation et la cognition contribuent à divers biais observés dans les études génétiques sur la MA.
GWAX biaise l'épidémiologie et les études génétiques
Dans la présente étude, les chercheurs ont réalisé deux applications épidémiologiques explorant les associations génétiques entre la cognition et la MA. Initialement, les chercheurs ont prédit la cognition en fin de vie en utilisant une approche de score de risque polygénique (PRS) pour la MA basée sur GWAS, GWAX et une méta-analyse mixte, qui ont toutes généré des associations négatives.
La deuxième application impliquait l’utilisation d’une approche MR pour estimer l’ampleur et la direction de l’effet de l’éducation sur la MA.
GSUB pour AD GWAX et biais possibles
Les auteurs ont utilisé une nouvelle approche GWAS par soustraction (GSUB) pour explorer les mécanismes potentiels du biais dans AD GWAX qui intègre des stratégies de mise en œuvre améliorées. GSUB mesure également les faux effets AD GWAX, qui sont des signaux génétiques résultant de facteurs de confusion qui influencent les antécédents familiaux plutôt que la MA elle-même.
En utilisant GSUB, la composante non-MA s'est avérée négativement associée à de multiples résultats de santé, ce qui suggère un biais de survie, car les personnes déclarant une MA parentale avaient des parents qui vivaient longtemps. Ainsi, les allèles protecteurs associés à des conditions améliorant la longévité augmenteraient de manière trompeuse le risque de MA.
De plus, les enfants conscients de la MA parentale pourraient être plus proches de leurs parents, ce qui indique l'effet confondant de la strate socio-économique et de la structure familiale. Le GSUB a également déterminé que l'enquête UK Biobank n'avait peut-être pas fait de distinction entre la MA parentale et la démence non-MA.
Conclusions
Nos résultats ont des implications importantes car ils révèlent un problème urgent, omniprésent, mais peu étudié, caché à la vue de tous..»
Les chercheurs de la présente étude signalent une divergence entre les GWAS et les GWAX, ce qui pourrait potentiellement détourner considérablement les efforts visant les processus de diagnostic, de traitement et de développement de médicaments. Le GSUB, bien qu'il s'agisse d'une approche prometteuse, nécessite une validation et un ajustement pour tenir compte des biais présents dans les GWAS cas-témoins.
