Dans une étude récente publiée dans la revue Transduction du signal et thérapie ciblée, des chercheurs australiens ont étudié le potentiel des inhibiteurs de petites molécules, en particulier GSK126 (abréviation de ) et Taz (abréviation de tazemetostat), qui ciblent la protéine méthyltransférase EZH2 (abréviation de Enhancer of zeste homologue 2) pour stimuler la régénération des cellules β dans le diabète de type 1 (DT1). Ils ont découvert que la stimulation avec les inhibiteurs d’EZH2 est prometteuse pour favoriser la régénération des cellules de type β à partir des cellules progénitrices canalaires pancréatiques, ouvrant ainsi une voie potentielle au développement de nouveaux traitements pour le DT1.
Étude : Les inhibiteurs d’EZH2 favorisent la régénération des cellules de type β chez les donneurs jeunes et adultes diabétiques de type 1. Crédit d’image : Images d’affaires de singe/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Le DT1 est une maladie chronique qui touche 400 millions de personnes dans le monde et dans laquelle le système immunitaire de l’hôte détruit les cellules β du pancréas. À mesure que ces cellules synthétisent, stockent et libèrent de l’insuline dans le pancréas, leur destruction entraîne une dérégulation de la glycémie. Bien que la glycémie puisse être contrôlée par la pharmacothérapie, aucun des traitements pharmaceutiques actuels ne traite le déclin des cellules β. Bien que la restauration de la masse de cellules β par transplantation soit cliniquement efficace, l’approche est limitée par la pénurie de donneurs et les risques liés à l’immunosuppression, ce qui souligne la nécessité cruciale de développer des thérapies innovantes.
L’existence de progéniteurs canalaires pancréatiques pour la génération de cellules β est débattue dans le domaine, avec des résultats contradictoires provenant d’études observationnelles, de modèles de lésions pancréatiques et d’expériences de traçage de lignée. Cependant, des études récentes suggèrent la possibilité pour les progéniteurs canalaires pancréatiques de se différencier en cellules β adultes. De plus, les preuves d’un rapport de cas suggèrent que GSK126 (un inhibiteur EZH2 approuvé par la FDA) pourrait restaurer partiellement la fonction de l’insuline en permettant la conversion des cellules exocrines d’un donneur DT1 en cellules de type β. En élargissant ces résultats, les chercheurs de la présente étude ont caractérisé le potentiel de GSK126 et de Taz (un autre inhibiteur d’EZH2) à restaurer la fonction clé de type cellule β dans les cellules exocrines isolées.
À propos de l’étude
À l’aide de la modélisation moléculaire, les effets structurels de la liaison de GSK126 et Taz à la méthyltransférase EZH2 ont été analysés. Ex vivo Les tissus exocrines (îlots, acineux et canalaires) ont été isolés de trois donneurs en état de mort cérébrale, d’âge et de statut diabétique variables : un juvénile atteint de DT1, un adulte atteint de DT1 et un adulte en bonne santé non diabétique. Les tissus ont ensuite été stimulés avec 10 µM de GSK126 ou 1 µM de Taz pendant 48 heures. Le profilage transcriptomique des tissus a été réalisé à l’aide du séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) et de la réaction en chaîne par polymérase par transcription inverse quantitative (qRT-PCR). Des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) et de coloration par immunofluorescence (microscopie) ont également été réalisées. En outre, les chercheurs ont développé un test de sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS) pour évaluer la capacité de régénération des cellules exocrines diabétiques sous insuline basale et dans des conditions hyperglycémiques.
L’inhibition pharmacologique d’EZH2 catalyse l’activation des progéniteurs pancréatiques et la maturation des cellules β. Le schéma décrit la progression des progéniteurs multipotents pancréatiques vers les cellules β matures sécrétant de l’insuline, mettant en évidence la cible régulatrice des inhibiteurs d’EZH2, GSK126 et Tazemetostat. Ces progéniteurs, originaires des canaux pancréatiques des îlots de Langerhans, sont maintenus dans un état multipotent post-développement associé à une suppression médiée par EZH2 avec un contenu en H3K27me3 enrichi en gènes endocriniens. La réduction des niveaux de H3K27me3 déplace la marque bivalente H3K4me3 sur ces progéniteurs vers la lignée endocrinienne, marquée par l’activation de PTF1A et prépare ces cellules à la différenciation des cellules β. Alors que la signalisation FGF10 stabilise cet état progéniteur, ISL1 et NEUROD1 influencent l’engagement endocrinien qui soutient la maturation des cellules β. La régulation positive de GPR119 et d’IAPP, ainsi que la régulation négative d’ADRA2C, affaiblissent les signaux inhibiteurs, facilitant ainsi la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose.
Résultats et discussion
Dans les études de modélisation, il a été constaté que Taz présentait une plus grande affinité de liaison au domaine catalytique EZH2 que GSK126. Le profilage transcriptomique et les études PCR suggèrent que GSK126 et Taz influencent l’expression de marqueurs endocriniens ainsi que des gènes pertinents pour la régulation des hormones exocrines et le métabolisme du glucose. Suite à l’inhibition d’EZH2, la teneur en H3K27me3 réfractaire (abréviation de triméthylation de l’histone H3 au niveau de la lysine 27) des gènes endocriniens s’est avérée réduite dans les tissus exocrines. La coloration par immunofluorescence a montré que les cellules canalaires inhibées par EZH2 et positives pour la cytokératine 19 (CK19+ve) pouvaient produire de l’insuline. De plus, les cellules exocrines stimulées pourraient sécréter de l’insuline en réponse au glucose, indiquant que l’homéostasie du glucose et l’activité des cellules β matures étaient fonctionnelles dans les tissus exocrines.
Les cellules épithéliales canalaires pancréatiques humaines traitées avec les inhibiteurs d’EZH2, GSK126 et Taz, présentaient une teneur réduite en H3K27me3. Une légère persistance des changements transcriptionnels a été observée même après le retour à des conditions sans médicament après 96 heures. La stimulation de ces cellules avec des inhibiteurs d’EZH2 n’a pas modifié de manière significative le nombre de cellules positives pour CK19/INS. La sécrétion d’insuline était élevée pendant la stimulation médicamenteuse et, bien que réduite après l’élimination du médicament, elle restait supérieure à celle du contrôle pendant la stimulation par le glucose, ce qui suggère un impact durable sur la sécrétion d’insuline.
L’étude s’appuie sur des recherches antérieures et présente une approche épigénétique pour reprogrammer des cellules exocrines différenciées en phase terminale en cellules de type β productrices d’insuline. Elle montre, pour la première fois, l’influence de Taz sur l’expression de l’insuline à partir de cellules canalaires exocrines dérivées d’un pancréas diabétique.
Cependant, l’étude est limitée par la petite taille de son échantillon et ne constitue que la deuxième étude de cas sur la capacité progénitrice rétablie chez un enfant atteint de DT1. De plus, toutes les cellules canalaires ne peuvent pas subir une transition de cellules β, et l’efficacité de la conversion pourrait potentiellement être améliorée grâce à des techniques améliorées ou à la résection chirurgicale des cellules canalaires du pancréas.
Conclusion
En conclusion, les résultats de la présente étude impliquent que le potentiel de rétablissement de la capacité régénératrice des cellules β des cellules canalaires pancréatiques pourrait être lié à une suppression par défaut. Cibler la chromatine réfractaire en inhibant le silençage dépendant d’EZH2 peut aider à surmonter les barrières régénératives et à restaurer la fonction de type cellule β productrice d’insuline dans le DT1. Les résultats justifient des recherches plus approfondies tout en ouvrant de nouvelles voies d’intervention thérapeutique pour les patients atteints de DT1.
