Une nouvelle étude potentiellement inquiétante publiée en décembre 2020 sur le bioRxiv * preprint server suggère que le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) qui est à l’origine de la pandémie actuelle de coronavirus 2019 (COVID-19) peut subir des mutations stratégiques qui affectent la capacité immunitaire de l’hôte à reconnaître et combattre l’agent pathogène via Cellules effectrices T.
Sommaire
Réponse immunitaire large
Le virus déclenche un large spectre de réponses immunitaires, à la fois innées et adaptatives. Des réponses de lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL) se produisent chez ces patients, en réponse à la reconnaissance d’un certain nombre d’épitopes antigéniques. Les CTL sont très importants pour éliminer l’infection car ils tuent la cellule infectée par le virus.
Cette action est déclenchée par la reconnaissance des peptides viraux affichés à la surface de la cellule hôte, après leur présentation spécifique par le bon antigène leucocytaire humain (HLA) afin d’activer les CTL correspondants. Le groupe d’antigènes HLA est produit par les gènes codant pour le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (MHCI).
Il existe de nombreuses preuves que le contrôle par CTL de certains virus à ARN déclenche l’émergence de mutations virales qui empêchent la reconnaissance restreinte par le CMH-1 des antigènes viraux avec une destruction ultérieure par les CTL.
Détails de l’étude
L’étude actuelle visait à comprendre l’effet des mutations du SRAS-CoV-2 sur la présentation des peptides viraux via le CMH-I. Ils ont utilisé des méthodes de séquençage en profondeur avec le génome viral et la bioinformatique pour analyser les résultats. Les génomes provenaient d’isolats viraux provenant de 747 échantillons de patients.
Les chercheurs ont examiné 27 épitopes de CTL qui se sont avérés être présentés par le sous-type commun HLA-A * 02: 01, ayant une fréquence d’allèle de 0,29 en Autriche, et par le sous-type mineur HLA-B * 40: 01 (fréquence d’allèle 0,03- 0,05 en Autriche).
Ils ont trouvé environ 200 mutations qui ont abouti à des substitutions d’acides aminés au niveau des épitopes CTL, tous présents à des fréquences de 0,02 ou plus, dans environ 230 échantillons. Les fréquences de 33 d’entre eux étaient comprises entre 0,1 et 0,5. Neuf mutations étaient devenues l’allèle par défaut dans 53 échantillons de différents patients. Certains des épitopes se chevauchaient, donnant 207 épitopes différents. Parmi ceux-ci, 27 étaient sur des résidus d’ancrage, tandis que les résidus auxiliaires étaient affectés par 14 mutations. Ces deux types d’acides aminés sont essentiels pour la présentation du peptide MHC-I.
Émergence indépendante de mutations
Plusieurs variantes ont été trouvées qui avaient émergé indépendamment chez différents individus après l’infection.
Les chercheurs ont examiné des mutations fixes dans plus de 145 000 séquences extraites de la base de données de l’Initiative mondiale pour le partage de toutes les données sur la grippe (GISAID). Cet ensemble de données global a montré des mutations dans jusqu’à 7,34% des épitopes. Chacun des 27 épitopes CTL avait 10-11 700 mutations non synonymes, la moyenne étant de 807. Les mutations basse fréquence identifiées dans l’analyse actuelle ont également été trouvées dans GISAID comme des mutations fixes.
Une mutation alanine en valine dans un epitope a été trouvée dans plus de 75 des séquences analysées. Cet allèle particulier a été signalé pour la première fois en juin 2020, mais est maintenant une mutation déterminante de la sous-clade 20A.EU1. On a cependant constaté que cela était présent dans les échantillons prélevés de mars à avril, bien qu’à faible fréquence. Cela soutient l’émergence de la même mutation indépendamment chez différents individus.
Il est intéressant de noter que l’échantillonnage longitudinal des mêmes patients a montré que des épitopes mutants sont apparus à une période ultérieure de l’infection. Cela suggère que la pression de sélection positive due à l’activité effectrice des CTL façonnait ces mutations.
Force de liaison plus faible pour les épitopes CTL
Des études de modélisation pour estimer la force de liaison des peptides dans les virus de type sauvage et mutants à HLA-A * 02: 01 et HLA-B * 40: 01 ont montré une liaison peptidique plus faible au CMH-I.
Les chercheurs ont choisi respectivement 11 et 17 peptides de type sauvage et mutants qui auraient une force de liaison plus faible, les testant contre des protéines HLA-A * 02: 01 ou HLA-B * 40: 01 recombinantes. Ils ont découvert que les peptides de type sauvage du 11 septembre se sont liés à ces antigènes HLA, stabilisant leur structure par une forte liaison à température physiologique.
Parmi les mutants, cependant, 11 avaient une capacité de liaison et de stabilisation réduite pour le CMH-I. MEVTPSGTWL est un peptide qui se lie uniquement à l’allèle mineur HLA-B * 40: 01 et non à HLA-A * 02: 01. D’autres mutants ont montré une liaison faible ou nulle, respectivement. L’un des epitopes CTL prédits n’était pas lié par des peptides de type sauvage ou mutants.
Les mutations provoquent la dégradation du CMH-I
Les chercheurs ont ensuite construit des tétramères chargés de peptides des deux antigènes HLA, pour les peptides de type sauvage et mutants. Ils ont découvert que ce dernier type de tétramère se liait aux lymphocytes T apparentés en réponse à l’activation du récepteur des lymphocytes T à 4 ° C mais pas à 37 ° C. La raison la plus probable était la perte de peptides conduisant à la rupture de la structure du CMH-I.
Les mutations affaiblissent la réponse immunitaire cellulaire
Ils ont également examiné les réponses des cellules effectrices spécifiques des peptides dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), obtenues à partir de patients atteints de COVID-19 avec l’un de ces allèles. La stimulation de PBMC assorties au HLA avec ces peptides a confirmé qu’il s’agissait d’épitopes de lymphocytes T. Ces cellules T stimulées par le virus ont montré une sécrétion d’interféron-gamma. Cependant, les peptides mutants réduisaient la réponse immunitaire, avec moins de CTL tétramères positifs et une sécrétion d’IFN-gamma plus faible.
Quelles sont les implications?
On émet l’hypothèse que la protéine SARS-CoV-2 ORF8 réduit l’expression des molécules du CMH-I sur la cellule hôte, mais des études supplémentaires sont nécessaires. Les résultats de cette étude actuelle montrent que les cellules T effectrices peuvent donner lieu à des mutations du SRAS-CoV-2 qui échappent à la surveillance immunitaire. «Ces résultats impliquent que les mutations trouvées dans les isolats du SRAS-CoV-2 favorisent la fuite immunitaire de la reconnaissance dépendante du HLA par les CTL.»
Les faibles fréquences des mutations non synonymes ont montré qu’elles ne s’étaient pas fixées, peut-être à cause des courtes périodes d’infection par ce virus par rapport au VIH ou au VHC. En outre, le fait qu’il existe de nombreux profils HLA distincts au sein de la population affecte la propagation du virus, car pour chaque individu, il existe différents ensembles d’épitopes CTL qui sont déclenchés par l’infection. Ainsi, différentes pressions de sélection ont été exercées par ces différents sous-ensembles, qui façonnent différentes échappées mutationnelles virales. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment les mutations d’un seul épitope affectent le contrôle du virus.
Nos résultats mettent en évidence la capacité du SRAS-CoV-2 à échapper aux réponses immunitaires adaptatives et fournissent des preuves supplémentaires de l’impact des réponses CTL endogènes et de leur participation à conférer une protection dans l’immunité naturelle et induite par le vaccin.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
