Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est apparu à Wuhan, en Chine, fin décembre 2019. En raison de la forte infectivité du SRAS-CoV-2, il s'est propagé rapidement à travers le monde. En moins de trois mois, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré l'épidémie de pandémie COVID-19.
À ce jour, plus de 41 millions de cas sont signalés, avec plus de 1,1 million de décès. Les structures génomiques et les études phylogénomiques révèlent que le SRAS-CoV-2 appartient au genre bêta coronavirus (comprend le SRAS-CoV et le MERS-CoV (coronavirus lié au syndrome respiratoire du Moyen-Orient). Cependant, il existe des différences importantes dans les niveaux génotypiques et phénotypiques qui influencent leur pathogenèse.
Bien qu'il existe des variations de gravité et de létalité des coronavirus, l'infectivité du SRAS-CoV-2 est plus élevée que celle du SRAS-CoV ou du MERS-CoV, même si le taux de mortalité est plus élevé dans ces dernières infections. Il est essentiel de comprendre le mécanisme moléculaire de l'infection par le SRAS-CoV-2 pour concevoir des stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, des mutations résistantes doivent être explorées pour améliorer toute stratégie adoptée pour arrêter la progression ou la transmission de l'infection.
Cependant, on ne se concentre guère sur la cartographie des mutations sur les composants protéiques importants du SRAS-CoV-2. Souradip Basu et al. a récemment publié une étude explorant les mutations spécifiques du clade et leur impact sur les protéines du SRAS-CoV-2.
Dans leurs bioRxiv* papier pré-imprimé, les chercheurs se concentrent sur la cartographie des effets des mutations spécifiques au clade sur la conformation et la stabilité des structures protéiques. Ils ont identifié les mutations dans l'ensemble de sept protéines – orf8, nsp2, nsp4, nsp6, protéine nucléocapside (N) et protéine Spike (S).
Le SARS-CoV-2 contient un ARN simple brin de sens positif encapsulé dans une matrice nucléoprotéique. Le génome ARN du SARS-CoV-2 comprend environ 29 800 nucléotides, codant pour 29 protéines connues. Quatre protéines composent la structure virale.
À l'aide d'une liste des mutations courantes et du NCBI Genome Browser, les chercheurs ont créé une liste de mutations spécifiques au clade dans les principales protéines de pathogenèse du SRAS-CoV-2 et leurs séquences protéiques. Ils ont créé deux ensembles de données: 1) des séquences de protéines de type sauvage – qui étaient directement celles de la souche de Wuhan, et 2) un ensemble de données mutantes – qui se composait des séquences de protéines portant les mutations en eux.
Les chercheurs ont analysé les propriétés physico-chimiques des protéines. Ils discutent en détail de la structure secondaire, de la surface accessible et du trouble intrinsèque de la protéine post-mutation. Toutes les mutations impliquaient des changements structurels dans la protéine, abolissant principalement des structures spécifiques telles que des hélices et des feuillets bêta dans les protéines.
Dans cette étude, la protéine ORF3a présente une diminution du désordre sous sa forme mutante. Cela indique un changement dans la conformation structurelle et la rigidité de la protéine. En outre, un changement maximal de la surface accessible est observé dans la protéine S. Comme le trouble intrinsèque a été observé pour diminuer de manière significative dans ORF3a, le rôle de l'interaction fonctionnelle de la protéine S avec ORF3a est également affecté.
Les chercheurs prédisent également les épitopes dans les protéines virales. Les epitopes provoquent des réponses immunitaires chez l'hôte. Ceux-ci peuvent servir de candidats vaccins puissants. Après la mutation, ils observent un changement suggestif des efficacités de liaison. Cette étude prédit les sites de liaison possibles aux médicaments, ainsi que la pharmacabilité de ces protéines. Les épitopes conformationnels des allèles des lymphocytes B, des lymphocytes T, du CMH -I et du CMH-II ont également été identifiés.
Les auteurs notent que toute mutation entraîne un changement structurel et fonctionnel de la protéine – altérant la stabilité des protéines.
En utilisant un schéma de notation binaire, les auteurs identifient la mutation L84S dans ORF8 comme la plus perturbatrice des mutations du virus.
La plupart d'entre nous dans cette pandémie sont des porteurs asymptomatiques. En l'absence de moyen avancé et sûr d'identifier les porteurs asymptomatiques, il y a une forte possibilité d'échapper avec succès aux mutations dans le génome du virus. Il est impératif d'étudier ces mutations et de comprendre son impact possible sur l'infection et la réponse aux vaccins et agents thérapeutiques. Cette étude analyse l'effet des mutations courantes dans les protéines du SRAS-CoV-2 qui sont principalement liées à la pathogenèse chez l'homme. Les chercheurs discutent des effets de ces mutations sur la stabilité structurelle des protéines.
Sur une note positive, les auteurs observent «que le virus est sous l'influence d'un phénomène évolutif similaire au cliquet de Muller où l'accumulation continue de ces mutations rend le virus moins virulent, ce qui peut aussi expliquer la réduction des taux de mortalité dans le monde».
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Référence du journal:
- Impact des mutations spécifiques du clade sur la fidélité structurelle des protéines SRAS-CoV-2, Souradip Basu, Suparba Mukhopadhyay, Rajdeep Das, Sarmishta Mukhopadhyay, Pankaj Kumar Singh, Sayak Ganguli, bioRxiv 2020.10.20.347021; DOI: https://doi.org/10.1101/2020.10.20.347021